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2022, 39(6):714-721.doi:10.11836/JEOM21423

消毒副产物暴露对胎儿生长发育的影响:研究进展与展望


华中科技大学同济医学院公共卫生学院,劳动卫生与环境卫生学系/环境与健康教育部重点实验室,湖北 武汉 430030

收稿日期: 2021-09-12;  录用日期:2022-03-20;  发布日期: 2022-06-25

基金项目: 国家重点研发计划项目(2018YFC1004201);国家自然科学基金面上项目(81872585)

通信作者: 曾强, Email: zengqiang506@163.com  

作者简介: 邓艳玲(1994—),女,博士生;E-mail:15971476775@163.com

消毒副产物(DBPs)是自来水厂在饮用水消毒过程中新形成的一类污染物。目前,已鉴定出饮用水中含700余种DBPs。研究发现DBPs可能具有细胞毒性、遗传毒性、致癌性以及致畸性。作为饮用水中一类广泛存在的高健康风险的污染物,DBPs的生殖与发育毒性也一直受到广泛关注。本文从毒理学与流行病学研究两方面综述DBPs暴露对胎儿生长发育的影响,并对今后的研究方向进行展望,以期为饮用水DBPs的健康风险评估与标准制定提供参考依据。

关键词: 消毒副产物;  饮用水安全;  流行病学;  胎儿生长发育;  毒理学 

自来水厂采用的饮用水消毒工艺在保障居民供水安全和降低介水传染病方面发挥了重要作用,被誉为20世纪公共卫生领域内最伟大的成就之一。然而,饮用水消毒工艺过程中所使用的氯、二氧化氯、氯氨、臭氧等消毒剂能够与水中的有机前体物发生反应而生成消毒副产物(disinfection byproducts, DBPs)[1]。目前,饮用水中能够检测出的DBPs已达700多种,主要包括三卤甲烷类(trihalomethanes, THMs)、卤代乙酸类(haloacetic acids, HAAs)、卤代乙腈类、卤代酚类、卤代羟基呋喃类、卤代硝基甲烷类、卤代乙酰胺类、卤代苯醌类和亚硝胺类等[2]。其中,THMs和HAAs通常是饮用水中检出频率和含量最高的两类DBPs。饮用水中DBPs的出现使人们对其暴露所带来的健康危害产生了很大的担忧。目前,研究已发现DBPs可能具有细胞毒性、遗传毒性、致癌性、致畸性以及生殖与发育毒性[3]。本文从毒理学和流行病学研究两方面综述DBPs暴露对胎儿生长发育的影,并对今后的研究方向进行展望,以期为饮用水DBPs健康风险评估与标准制定提供参考依据。

1   毒理学研究进展

1.1   THMs

在高剂量染毒条件下通常可观察到THMs的发育毒性,表现为胚胎吸收率和畸形发生率增加,胎儿发育迟缓,胸骨骨化迟缓等。如Thompson等[4]经灌胃途径分别给予妊娠6~18 d家兔和妊娠6~15 d的大鼠染毒20、35、50 mg·kg−1和20、50、126 mg·kg−1的三氯甲烷,结果在最高染毒剂量组均可观察到明显的胎儿毒性,导致胎儿出生体重降低。Schwetz等[5]采用251、838和2513 μmol·L−1的三氯甲烷经吸入途径给予妊娠6~15 d的大鼠每日染毒7 h,结果在最高染毒剂量组可观察到孕鼠胚胎吸收率增加,同时在各染毒剂量组均可观察到胎儿发育迟缓、体积变小以及体重减轻等发育毒性。此外,妊娠时期的小鼠经吸入途径暴露838 μmol·L−1的三氯甲烷也可导致胎儿体重减轻、骨化迟缓、维持妊娠能力受损和腭裂发生率增加等发育毒性[6]。Narotsky等[7]经灌胃途径对妊娠6~15 d的Fischer 344大鼠染毒25、50和75 mg·kg−1·d−1的一溴二氯甲烷,结果在50和75 mg·kg−1·d−1染毒剂量组均出现吸收胎发生率明显增高现象。但也有毒理学研究发现THMs并不具有发育毒性。如妊娠6~15 d的大鼠经口途径暴露100、200、400 mg·kg−1的三氯甲烷和50、100、200 mg·kg−1的一溴二氯甲烷、二溴一氯甲烷和三溴甲烷均未出现胎儿出生畸形、胎儿体重降低以及内脏发育异常等现象[8]。不同研究采用的染毒剂量、染毒动物种类、染毒方式、染毒时长等方面存在的差异可能是造成研究不一致的原因。

1.2   HAAs

毒理学研究显示,二氯乙酸、三氯乙酸、二溴乙酸、一溴一氯乙酸和一溴二氯乙酸、碘乙酸等多种HAAs具有发育毒性,主要表现为吸收胎和畸形发生率增加、软组织和各种器官发育异常、胎仔出生体重和身长降低等。如Smith等[9]经口途径给予妊娠6~15 d的Long-Evans大鼠染毒0、330、800、1200、1800 mg·kg−1·d−1剂量的三氯乙酸,结果发现染毒剂量为330 mg·kg−1·d−1及以上时,软组织畸形发生率增加,且畸形主要表现为心室间隔缺损;当染毒剂量为800 mg·kg−1·d−1及以上时,可导致吸收胎增加;当染毒剂量为1200 mg·kg−1·d−1及以上时,可引起眼眶部位骨骼畸形。Smith等[10]也采用妊娠6~15 d的Long-Evans大鼠研究了经饮用水途径暴露于二氯乙酸(0、14、140、400、900、1400 mg·kg−1·d−1)的发育毒性,结果发现当染毒剂量为140 mg·kg−1·d−1及以上时,可降低胎仔体重和身长,并且具有剂量-反应关系;同时还观察到随着染毒剂量的增加总软组织畸形发生率升高。Christian等[11]在一项两代繁殖试验中经饮用水途径染毒SD大鼠二溴乙酸(0、230、1148、2984 μmol·L−1),结果在1148 μmol·L−1和2984 μmol·L−1染毒剂量组可观察到胎仔体重减轻。Hunter等[12]发现妊娠8 d的CD-1小鼠胚胎暴露于剂量为300 μmol·L−1的二溴乙酸26 h可导致胚胎畸形率增加;暴露于剂量为536 μmol·L−1的二氯一溴乙酸和63 μmol·L−1的一氯一溴乙酸均可引起胚胎神经管畸形。近期,Long等[13]采用低剂量的碘乙酸(2.5、7.5、22.5 mg·kg−1·d−1)经饮用水途径染毒大鼠,结果在22.5 mg·kg−1·d−1染毒剂量组可观察到雄性胎仔体重、存活率以及肛殖距与体重比值降低。

1.3   其他 DBPs

卤代乙腈类在动物实验中表现出较强的发育毒性。如Ahmed等[14]采用12.5、25、50 mg·kg−1·d−1的一氯乙腈经口途径染毒妊娠期6~18 d的小鼠,结果显示当染毒剂量为50 mg·kg−1·d−1时可明显导致胎鼠畸形和死亡率升高;而25 mg·kg−1·d−1染毒剂量组虽然没有观察到胎鼠死亡,但可观察到胎鼠体重明显降低,并可观察到肌肉骨骼系统畸形。妊娠6~15 d的Long-Evans大鼠经饮用水途径暴露二氯乙腈(5、15、25、45 mg·kg−1·d−1)均可导致软组织畸形和骨骼畸形,并呈剂量-反应关系,在最高剂量组还可导致存活母鼠胚胎吸收[15]。Smith等[16]也采用妊娠6~18 d Long-Evans大鼠研究了经口暴露三氯乙腈(1、7.5、15、35、55 mg·kg−1)的发育毒性,结果在各剂量组均可观察到胎鼠体重和存活率下降,并呈剂量-反应关系,同时也均出现心血管和泌尿生殖系统畸形;而在7.5 mg·kg−1及以上染毒剂量组均可出现吸收胎增加。毒理学研究发现2-氯酚、2,4-二氯酚和2,4,6-三氯酚等卤代酚类在低剂量暴露条件下并不具有发育毒性。如Rodwell等[17]采用200、375、750 mg·kg−1·d−1的2,4-二氯酚经口途径对妊娠6~15 d的大鼠进行染毒,结果在各染毒剂量组均未观察到胎鼠任何外观、内脏或骨骼畸形,仅在最高染毒剂量组发现胚胎早期死亡,胎仔体重降低和骨骼发育迟缓。有毒理学研究也评价了经口暴露卤代羟基呋喃类中的3-氯-4-(二氯甲基)-5-羟基-2(5 H)-呋喃酮对妊娠6~19 d大鼠的发育毒性,但在各染毒剂量组(3、30、60 mg·kg−1·d−1)均未观察到吸收胎、胎仔体重异常、体表畸形和骨骼畸形[18]

DBPs暴露对胎儿生长发育影响的主要毒理学研究见表1

表1

消毒副产物对胎儿生长发育影响的代表性毒理学研究

Table1.

Representative toxicological studies on the effects of DBPs on fetal growth and development

2   流行病学研究进展

2.1   采用外暴露标志

早期探讨饮用水DBPs暴露对胎儿生长发育影响的流行病学研究主要采用不同消毒方式作为外暴露标志。如Aschengrau等[19]于20世纪70年代在美国马萨诸塞州开展的一项病例-对照研究发现,暴露于氯化消毒饮用水的怀孕期母亲相对于非氯化消毒饮用水暴露者,其出生胎儿死产的风险微弱增加。在意大利利古利亚地区开展的一项针对不同消毒方式(二氧化氯和/或次氯酸钠消毒和未采用饮用水消毒方式)对出生结局影响的病例-对照研究,结果发现与未采用饮用水消毒方式地区相比较,采用二氧化氯和/或次氯酸钠消毒地区的新生儿身长(≤ 49.5 cm)和头围(≤ 35.0 cm)降低的风险均增加[20]。Yang等[21]在我国台湾地区也调查了氯化消毒和非氯化消毒方式对出生结局的影响,结果发现母亲饮用氯化消毒饮用水地区的胎儿发生早产的风险要高于饮用非氯化消毒饮用水地区,但是并没有发现与低体重风险增加有关。

后期大量流行病学研究采用管网水中监测的DBPs浓度(外暴露标志)或结合日常用水活动信息(如饮水量、洗澡时间等)估计暴露剂量,开展了饮用水DBPs暴露对胎儿生长发育影响的调查。如Dodds等[22]在加拿大开展的一项大规模回顾性队列调查发现,母亲孕期暴露于饮用水总THMs(三氯甲烷、一溴二氯甲烷、二溴一氯甲烷和三溴甲烷之和)与胎儿死产风险增加有关。另一项在美国开展的回顾性队列研究也发现,母亲孕晚期暴露于饮用水中总THMs与胎儿生长受限风险增加有关,饮用水中二氯乙酸和三氯乙酸暴露与胎儿生长受限风险增加有关[23]。Grazuleviciene等[24]在立陶宛开展的一项前瞻性队列研究根据饮水、洗澡和淋浴等个人用水信息以及监测的管网水中季度THMs浓度并结合不同暴露途径吸收系数,计算了孕妇每天THMs的暴露剂量,结果发现三氯甲烷暴露剂量与胎儿出生低体重和小于胎龄儿风险增加之间均存在具统计学意义的剂量-反应关系。此外,Wright等[25]利用美国马萨诸塞州1999—2004年季度监测的饮用水THMs和HAAs资料,开展了一项孕早期饮用水DBPs暴露对新生儿心脏出生缺陷影响的病例-对照研究,结果发现母亲孕早期暴露于二氯乙酸和总HAAs(一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、一溴乙酸和二溴乙酸之和)与新生儿法洛四联症风险增加有关,母亲孕早期三溴甲烷暴露与心房中隔缺损、室中隔缺损和肺动脉瓣狭窄风险增加均有关。近期,Säve-Söderbergh等[26]基于瑞典国家登记超过50万新生儿的前瞻性队列研究发现,母亲孕中期和孕晚期饮用水中总THMs暴露与小于胎龄儿风险增加存在具统计学意义的剂量-反应关系。一项meta分析也发现母亲暴露于饮用水三氯甲烷、一溴二氯甲烷、溴代THMs(一溴二氯甲烷、二溴一氯甲烷和三溴甲烷之和)、总THMs、二氯乙酸、三氯乙酸以及总HAAs均与小于胎龄儿风险增加有关[27]

但也有流行病学研究发现饮用水DBPs暴露与胎儿生长发育之间并没有统计学显著关联。如Aggazzotti等[28]在意大利开展的一项病例-对照研究发现,母亲怀孕期饮用水THMs暴露与早产和小于胎龄儿之间没有统计学关联。在英国开展的一项横断面调查分析了大约100万名母亲孕期总THMs暴露与死产、低体重和极低体重之间的关系,结果发现暴露于饮用水总THMs与低体重和极低出生体重之间并没有统计学相关[29]。一项针对1980—2007年间发表的饮用水THMs暴露与胎儿生长发育关联的meta分析显示,孕晚期饮用水THMs暴露与胎儿早产、低出生体重以及足月低出生体重之间并没有统计学关联[30]。在欧洲法国、希腊、立陶宛、西班牙和英国开展的一项大规模队列研究也发现,母亲孕期饮用水THMs暴露与胎儿出生体重、早产、低体重和小于胎龄儿风险之间的关联均没有统计学意义[31]。近期,Säve-Söderbergh等[26]基于瑞典国家登记超过50万新生儿的前瞻性队列研究也没有发现母亲孕中期和孕晚期暴露饮用水中总THMs与早产之间存在统计学关联。不同研究采用的暴露评估方法、暴露水平、暴露时期、研究设计、样本量等方面存在的差异可能是造成流行病学研究结果不一致的原因;此外,个体遗传因素的差异也可能导致研究结论不一致。

细胞色素P450(cytochromeP450, CYP450)和谷胱甘肽转移酶(glutathionine S-transferase, GST)是体内参与DBPs代谢的重要酶类。研究已表明,CYP450GST基因多态性会影响DBPs内负荷水平[32-33]。因此,少数流行病学研究也调查了代谢酶基因多态性在饮用水DBPs暴露对胎儿生长发育影响中的效果修正作用。如Infante-Rivard等[34]在加拿大魁北克开展的一项病例-对照研究发现,母亲怀孕期暴露于饮用水总THMs浓度高于29.4 µg·L−1时,携带CYP2 E1 rs3813867 CT/CC基因型的新生儿生长受限的风险是携带CYP2 E1 rs3813867 TT基因型的13.2倍。在欧洲五国(法国、希腊、立陶宛、西班牙和英国)开展的大规模队列研究发现,怀孕期暴露总THMs每增加10 μg·L−1,携带GSTT1缺失型基因的母亲其胎儿发生小于胎龄儿的风险是携带GSTT1非缺失型基因的1.1倍;携带GSTT1非拷贝数变异的母亲其胎儿发生小于胎龄儿的风险是携带GSTT1拷贝数变异的1.4倍,但这些结果在多重校正以后并不具有统计学意义;该研究没有发现怀孕期暴露于饮用水总THMs与其他母亲和新生儿代谢酶基因多态性(CYP1 A1CYP1 A2CYP2 A6CYP2 D6CYP3 A4CYP3 A5CYP3 A7CYP3 A43CYP2 E1GSTZ1GSTT2GSTT2 BGSTMGSTA)对胎儿生长发育有统计学意义的交互作用[31]

2.2   采用内暴露标志

由于监测的DBPs浓度在饮用水中存在明显的空间和时间变异,并且个体日常用水习惯以及代谢能力也存在差异等因素影响[35-36],因此采用饮用水DBPs外暴露标志会带来暴露评估的错误分类,进而不可避免地使观察结果偏倚[37]。相对于外暴露标志,内暴露标志通过测定化学物质或其代谢产物在人体生物样本中的含量可准确反映个体内负荷的实际暴露水平,进而增加暴露评估准确性。近年来,一些流行病学研究相继采用尿液中HAAs与血液中THMs作为内暴露标志,开展了饮用水DBPs暴露对胎儿生长发育影响的调查。如Costet等[38]在法国开展的一项巢式病例-对照研究发现,相对于孕妇尿液中三氯乙酸未检出者(≤ 10 μg·L−1),尿液样本中三氯乙酸检出者(> 10 μg·L−1)分娩的胎儿生长受限风险增加。在我国武汉同一供水区域内开展的一项小样本队列研究(n=180)中发现,相对于产前尿三氯乙酸浓度处于第一四分位数的孕妇,处于第四四分位数的孕妇分娩的新生儿出生体重降低[39]。在随后基于武汉和孝感两地开展的一项更大样本队列研究中(n=1306),Yang等[40]发现孕妇产前尿液中三氯乙酸浓度升高与胎儿出生体重和出生重量指数降低均存在剂量-反应关系;该研究还进一步发现三氯乙酸与胎儿出生体重降低的关系仅存在于携带CYP2 E1 rs3813867 GC/CC基因型母亲中,而三氯乙酸与胎儿出生重量指数、出生身长和胎龄降低的关系仅存在于携带GSTZ1 rs7975 GA/AA基因型母亲中。此外,Deng等[41]基于该队列还分析了孕妇产前尿液中三氯乙酸浓度与胎儿出生前宫内超声参数之间的关系,结果发现尿液中三氯乙酸浓度增加与胎儿宫内双顶径和肱骨长降低之间存在统计学相关,并且这种关系仅存在于男胎中。基于该队列,Cao等[42]还首次通过测定孕晚期孕妇血液中THMs浓度作为内暴露标志,发现血液中总THMs浓度升高与胎儿出生体重降低和小于胎龄儿风险增加之间存在剂量-反应关系;血液中一溴二氯甲烷和二溴一氯甲烷浓度升高与胎儿出生身长降低之间也存在剂量-反应关系。Zhou等[43]进一步调查了新生儿代谢酶基因多态性在母亲血液THMs和尿液三氯乙酸暴露对胎儿生长发育影响中效果的修正作用,结果发现母亲血液中溴代THMs高暴露与出生体重降低的关系仅存在于携带CYP2 E1 rs2031920 CT/TT基因型的新生儿中。近期,Sun等[44]在我国孝感开展的另一项前瞻性队列研究中同时测定了母亲不同孕期(孕早期、孕中期和孕晚期)血液中THMs和尿液中二氯乙酸和三氯乙酸作为内暴露标志,结果发现孕中期血液中三氯甲烷浓度与小于胎龄儿风险增加之间存在剂量-反应关系,并且进一步鉴定出孕周为23~34周是暴露的敏感窗口期,但该研究并没有发现母亲不同孕期尿液中二氯乙酸和三氯乙酸与小于胎龄儿、早产和低出生体重风险关联具有统计学意义。

DBPs暴露对胎儿生长发育影响的主要毒理学研究见表2

表2

消毒副产物对胎儿生长发育影响的代表性流行病学研究

Table2.

Representative epidemiological studies on the effects of DBPs on fetal growth and development

3   研究展望

3.1   毒理学研究

已有的毒理学研究主要关注的是饮用水检出含量较高的THMs和HAAs等受控DBPs(具限值标准的DBPs)的发育毒性,今后的研究需要更多地关注非受控DBPs(不具限值标准的DBPs),如卤代羟基呋喃类、卤代硝基甲烷类、卤代乙酰胺类、卤代苯醌类和亚硝胺类等的发育毒性。已有研究显示这些非受控DBPs虽然在饮用水中的检出浓度较低,但其表现出更强的细胞毒性和遗传毒性[45]。围绕非受控DBPs开展更多的毒理学研究将为此类DBPs的标准制定提供参考依据。近年来,少量毒理学研究采用多种DBPs混合暴露的方式研究了DBPs的发育毒性[46],但此方面的研究资料还很缺乏。因此,今后的毒理学研究可以更多地采用低浓度(如饮用水中监测的DBPs浓度范围)多种DBPs混合暴露方式进行染毒,染毒途径也可更注重经饮用水途径暴露,以便更好地反映人群的实际暴露水平和途径。此外,目前有关DBPs发育毒性的具体作用机制尚不清楚。今后的毒理学研究还可结合基因组学、代谢组学、表观遗传组学、转录组学及蛋白质组学等技术更深入地探讨DBPs的发育毒性作用机制。

3.2   流行病学研究

由于饮用水中DBPs种类较多,不同DBPs的浓度分布、理化性质、暴露途径及健康危害均不同,因此暴露评估一直是饮用水DBPs暴露与人群健康危害关系流行病学调查中面临的主要挑战之一[47]。不同研究采用不同的暴露评估方式也是造成已有流行病学研究不一致的主要原因之一。近年来,一些流行病学研究已开始采用内暴露标志以提高个体暴露评估准确性,评估饮用水DBPs暴露的发育毒性,但目前此方面的研究资料仍有限。因此,今后的流行病学研究应当更多地采用饮用水DBPs内暴露标志开展,为饮用水DBPs的健康风险评估或标准制定提供更可靠的人群证据。运用暴露组学、代谢组学等技术寻找能够综合反映个体长期多种饮用水DBPs内暴露的新型生物标志也需进一步加强,以便为今后的流行病学研究提供更可靠和准确的暴露标志。与此同时,已有的流行病学研究也主要围绕受控DBPs开展,而缺乏针对非受控DBPs的调查。因此,今后的流行病学调查需要更多地关注非受控DBPs暴露对胎儿生长发育的影响。有研究还发现,多种DBPs混合暴露可对生殖健康产生叠加效应[48]。因此,今后的流行病学研究可运用多污染统计模型探讨多种DBPs混合暴露对胎儿生长发育的影响。利用全基因组测序技术深入探索基因与环境交互作用对胎儿生长发育的影响,有助于进一步揭示个体遗传易感性在饮用水DBPs暴露致健康损害中的作用。此外,将代谢组学、表观遗传组学、蛋白质组学以及转录组学等技术融入流行病学调查,有助于从人群层面深入认识饮用水DBPs暴露致健康损害的作用机制,并探寻早期损害效应标志。

表1

消毒副产物对胎儿生长发育影响的代表性毒理学研究

Table 1

Representative toxicological studies on the effects of DBPs on fetal growth and development

表2

消毒副产物对胎儿生长发育影响的代表性流行病学研究

Table 2

Representative epidemiological studies on the effects of DBPs on fetal growth and development

参考文献

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[基金项目] 国家重点研发计划项目(2018YFC1004201);国家自然科学基金面上项目(81872585)

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[收稿日期] 2021-09-12

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消毒副产物暴露对胎儿生长发育的影响:研究进展与展望

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