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2022, 39(6):708-713.doi:10.11836/JEOM21486

PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化机制研究进展


1. 西南医科大学附属医院医学检验部,四川 泸州 646000 ;
2. 四川绵阳四0四医院检验科,四川 绵阳 621000

收稿日期: 2021-10-10;  录用日期:2022-04-15;  发布日期: 2022-06-25

基金项目: 四川省医学科研课题计划(S20029)

通信作者: 邓建军, Email: jianjundeng0801@163.com  

作者简介: 姜源(1990—),男,硕士生;E-mail:jiangyuan0717@163.com

空气细颗粒物(PM2.5)在环境污染和公众健康领域越来越受到重视。研究发现,PM2.5可被人体吸入并沉积在气道和肺泡,甚至通过血液扩散到全身组织器官之后产生毒性效应。PM2.5长期暴露导致的肺上皮细胞恶性转化在肺癌的发生发展中起着重要作用。本文回顾了近年来关于PM2.5暴露导致肺上皮细胞恶性转化的机制研究;论述了主要生物学机制,包括表观遗传学、肿瘤微环境及其他生物学途径的改变;提出了进一步研究PM2.5暴露引起肺上皮细胞恶性转化的可能的研究方向;以期为公众健康管理和空气环境质量评价提供科学的依据和参考。

关键词: PM2.5 肺上皮细胞;  恶性转化;  肺癌;  表观遗传学;  肿瘤微环境 

空气中粒径小于等于2.5 µm的颗粒物称为细颗粒物(fine particulate matter, PM2.5),主要来源于矿物粉尘、工业排放、汽车尾气和生物质燃烧等途径。随着工业化进程的发展,以PM2.5为主要成分的空气污染已成为危害人类健康的主要因素之一。PM2.5被人体吸入并沉积在气道和肺泡,甚至通过血液扩散到全身组织器官之后,其表面附着的有机化合物、过渡金属、可溶性盐和微生物等,可导致PM2.5的毒性效应。研究发现,PM2.5长期暴露与慢性肾病[1]、动脉粥样硬化[2]、慢性肺部疾病[3]、肺癌[4]等疾病的发生发展密切相关。2020年全球肿瘤统计数据显示,肺癌仍是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[5]。研究表明,其居高不下的发病率和死亡风险都与PM2.5的长期暴露有关[6-7]

虽然人们已经意识到PM2.5的毒性效应在肺癌发生发展中的作用,且众多研究者已致力于探讨其作用机制。但是,由于不同地区、不同季节PM2.5因来源、浓度和物理化学组分差异而导致其毒理学效应不同,关于PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化的毒理机制尚无定论。文献报道,PM2.5暴露主要通过表观遗传学改变、影响肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME),以及氧化应激、基因突变与DNA损伤等引起肺上皮细胞恶性转化[8-10]。因此,为深入研究PM2.5暴露对肺癌发生发展的影响,本文总结了PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化机制研究现状及进展,以期为公众健康管理和空气环境质量评价提供科学的依据和参考。

1   表观遗传学改变

环境因素引起的表观遗传变化已成为探索环境污染物与疾病,特别是与肿瘤之间关系的一个重要方面。PM2.5暴露引起的非编码RNA表达、DNA甲基化、染色质重塑和转录后调节等表观遗传改变是肺癌发病机制中的关键事件。因此,研究表观遗传学有助于进一步探讨PM2.5暴露与肺癌发生发展之间的联系。

1.1   微小RNAs(microRNAs, miRNAs)表达模式改变

miRNAs是一类由内源基因编码的长度约为22~24个核苷酸的小RNA分子,不直接编码蛋白质,但在基因的表达调控中起重要作用。异常miRNAs表达模式广泛存在于各种恶性肿瘤当中,其表达的改变与不同类型肿瘤的进展和预后密切相关。Ning等[11]在PM2.5暴露小鼠的血清和肺组织中鉴定出13个与肺癌相关的miRNAs。其中,表达下调的miR-93-3pmiR-20b-3p分别以缺氧诱导因子1A和波形蛋白为靶点,这两个靶点在上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transformation, EMT)中具有协同作用,并参与肿瘤生长和转移的关键途径。Eaves等[12]将BEAS-2B肺细胞暴露于不同来源的二次有机气溶胶,发现与炎症和氧化应激反应相关的miRNAs存在表达差异。上述结果说明PM2.5暴露能够引起miRNAs表达模式异常,且不同的物理化学组分能够引起不同的miRNAs表达模式改变。

Jiang等[13]、Wang等[14]、Liu等[15]最新研究发现,PM2.5暴露后,差异表达的miRNAs增强肺上皮细胞增殖和EMT,从而促进肺上皮细胞恶性转化。但是,不同研究发现的异常miRNAs表达谱并不一致,与实验所用PM2.5颗粒组分不同有关,并且在肿瘤进展的不同阶段,其表观遗传学变化也会存在一定差异。此外,内源竞争RNAs(competing endogenous RNAs, ceRNAs)可以通过应答元件竞争性地与miRNAs结合,从而使miRNAs失效,以此来调控基因的表达。Fu等[16]研究报道,PM2.5暴露可通过SOX2-OT/microRNA-345-5p/EGFR的ceRNA网络调控人支气管上皮细胞的恶性转化。通过以上研究可见,PM2.5暴露导致的miRNAs功能及表达模式改变在肺上皮细胞恶性转化当中起着重要作用。

1.2   DNA甲基化水平变化

DNA甲基化是在DNA甲基转移酶的催化下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5号碳位结合一个甲基基团的共价修饰。DNA甲基化作为重要的表观遗传调控之一,在基因转录表达、生长发育和疾病发生发展过程中都起着重要作用。许多关于肺癌的表观遗传研究集中在DNA甲基化水平,其已被认为是肺癌发生发展的关键因素。

近年来,Liang等[17]研究发现,PM2.5暴露后8个印迹基因(L3MBTL1NNATPEG10GNAS Ex1AMCTS2SNURF/SNRPNIGF2RRB1)和1个非印迹基因(CYP1B1)的DNA甲基化变化与PM2.5成分显著相关。在这些基因中,L3MBTL1对PM2.5暴露最敏感,而RB1则可能与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、胶质瘤和膀胱癌的发生发展相关。Wang等[18]将人支气管上皮细胞暴露于50 μg·mL−1 PM2.5 24 h,发现参与细胞凋亡和致癌途径的多个基因DNA甲基化水平发生显著变化。以上研究表明,PM2.5暴露可诱导DNA甲基化改变,进而导致肺上皮细胞恶性转化的发生,而PM2.5暴露与DNA甲基化之间的联系和分子机制有待进一步探讨。

2   TME改变

TME由肿瘤基质细胞、细胞外基质和可溶性分子组成,对促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭和血管生成至关重要。TME的改变,尤其是细胞因子水平、局部微生物群组及外泌体信号转导的变化在PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化当中发挥重要作用。

2.1   细胞因子水平变化

TME的一个关键方面是细胞因子介导的肿瘤细胞和瘤周细胞之间的信号转导。细胞因子是各类物质刺激诱导细胞产生的低分子量的可溶性蛋白,在免疫调节、血细胞生成、细胞生长以及组织损伤修复等多种生物学过程中发挥重要作用。而慢性炎症作为一种公认的促肿瘤机制,在炎症过程中产生的炎症细胞因子及相关炎症信号通路的激活会导致新生肿瘤细胞逃避免疫监控,从而促进细胞恶性转化及肿瘤进展。研究表明,PM2.5暴露可活化炎症信号通路,使炎症细胞因子如前列腺素E、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β和白细胞介素-17A等水平增加,而增加的炎症细胞因子除了在炎症生物学过程中发挥作用,还能够调节EMT,并且通过激活Janus蛋白酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活子3(Janus kinase 2/signal transducer and activator transcription 3, JAK2/STAT3)信号通路扰乱细胞生长周期并增加细胞凋亡,以此促进肺癌的发生和发展[319-20]

同时,Yang等[21]研究发现,暴露于交通相关污染物的小鼠IL-4和IL-17A显著升高,且炎症基因(Cxcl11Tnfs4)及肺癌基因(Agr2Col11a1Sostdc1)高表达,表明持续接触交通相关污染物会导致免疫紊乱,同时可能进一步引起肺上皮细胞恶性转化。此外,研究还发现,PM2.5暴露还可诱导活化巨噬细胞上调血管生成细胞因子的表达,从而促进肿瘤血管生成,而活化巨噬细胞是PM2.5诱导肺癌血管生成的关键介质[22-23]。以上研究说明,TME中细胞因子水平变化对肿瘤细胞的生存和转移起着重要调控作用,其在PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化过程当中的生物学功能有待进一步深入探讨。

2.2   局部微生物群改变

近年来研究表明,局部微生物群成为许多类型肿瘤的TME的重要组成部分,尤其是在胃肠道、肺和生殖道等黏膜部位的肿瘤中[24-25]。共生微生物群能影响人类肿瘤免疫干预治疗的效果[26-27],而肺部微生物群落的失调则可能通过特定的微生物成分促进致癌途径的改变[28]

大量研究发现,PM2.5暴露显著改变肺微生物群组成和丰度,导致全身和局部代谢变化,并引起肺免疫稳态的改变[29-32]。Jin等[33]利用基因工程小鼠模型研究宿主-微生物区系在肺癌发生中的相互作用,发现肺部微生物群改变通过诱导肺驻留γδ T细胞增殖和激活,产生白细胞介素-17和其他效应分子,进而促进肿瘤细胞增殖。另外,Tsay等[34]在一项前瞻性研究中发现,呼吸道微生物群组分的改变可通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)通路的上调促进肺癌细胞的增殖、存活和组织侵袭。上述研究表明,PM2.5暴露可通过改变肺微生物群组成的方式调节TME,从而促进肺上皮细胞恶性转化。因此,研究PM2.5暴露时肺微生物群组分的改变,有望为探讨PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化机制提供新的思路。

2.3   外泌体信号转导

外泌体作为一种新型细胞间通讯介质,参与肿瘤和肿瘤相关细胞之间的信号转导。近年来,大量研究表明,TME中的外泌体信号转导过程在肺癌发生、诊断、治疗和预后中均起重要作用。例如,Li等[35]的研究显示,血清外泌体pi-hsa-26925和pi-hsa-5444可作为肺腺癌诊断的潜在生物标志物。与此同时,Wen等[36]研究发现,NSCLC外泌体来源的miR-185-5p通过下调RAB35的表达,抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。Ma等[37]的研究表明,NSCLC外泌体miR-3157-3p能够促进肿瘤细胞的转移,可被用作NSCLC转移的血液生物标志物。此外,研究发现,NSCLC外泌体miRNAs还参与肿瘤细胞耐药机制的形成,外泌体miRNAs在NSCLC患者外周血中的表达水平有望作为提示肿瘤细胞耐药的生物标志物[38-39]。可见,对外泌体信号转导机制的研究,进一步促进了对肺癌发生、发展及耐药机制的深入了解。

Xu等[40]研究发现,A549肺癌细胞暴露于PM2.5后可分泌含有高水平Wnt3a的外泌体,且这些外泌体激活了A549细胞中的β-catenin信号传导。Xu等[41]将人肺上皮细胞系BEAS-2B细胞慢性暴露于PM2.5后,观察到EMT,并通过RNA测序鉴定差异表达的外泌体miRNAs和蛋白质编码基因;此外,还通过富集分析发现差异表达的外泌体miRNAs在细胞外基质组分、癌症通路、Wnt信号通路、黏着斑相关基因等多种途径中起着潜在调控作用,可能通过动态调节基因表达诱导肺纤维化和肺癌的发生。另有研究显示,慢性PM2.5暴露在体外诱导外泌体miRNAs的差异表达,并在体内诱导支气管上皮细胞不典型增生和EMT[8]。对PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化过程当中外泌体信号转导机制的研究,可为进一步阐述其相关机制提供新的思路。

3   其他生物学途径

Notch信号通路是一种进化上高度保守的细胞间信号通路,参与细胞分化、增殖和凋亡的调节。Wang等[1442]、Guo等[43]的研究发现,PM2.5暴露可通过增加Notch1的表达激活Notch信号通路,显著诱导EMT和明显肿瘤干细胞特性(characteristics of cancer stem cells, CSC)的产生,而阻断Notch信号通路可负调节EMT和CSC以抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。众所周知,异常的细胞自噬和凋亡是肿瘤发生和进展的重要原因。研究表明,PM2.5暴露能够激活与细胞凋亡相关的信号级联通路从而调节细胞凋亡和自噬[44-46]。Yang等[47]研究也发现,RAS家族成员RAB6作为Dickkopf相关蛋白1自分泌和wnt/β-catenin信号的调节剂,调节II型肺泡上皮细胞的细胞增殖和自我更新。

此外,PM2.5颗粒表面独特的矿物组分能够通过不同的毒理学效应调控肿瘤细胞增殖和转移。Bendtsen等[48]将C57BL/6小鼠暴露于五种不同物理化学特性的柴油机尾气颗粒后发现,颗粒的元素碳含量、比表面积、多环芳烃和活性氧产生潜能可作为柴油机尾气颗粒毒性的预测指标。Gao等[49]的实验结果显示,PM2.5相关的硝基多环芳烃暴露通过Hippo-YAP介导的转录调控促进肿瘤细胞转移。另外,PI3K/AKT的活化[50]、ARNT2/PP2A/STAT3/MMP-2级联通路的激活[51]、基因突变[52]、脂质代谢反应[53]等在PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化的生物学过程中也起着重要作用。

可见,PM2.5暴露除表观遗传学和TME改变之外,还能够通过其他多种生物学途径诱导肺上皮细胞恶性转化。PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化的其他生物学途径汇总见表1。对这些生物学途径的进一步深入探讨,有望为揭示 PM2.5 暴露与肺癌发生发展的相关性提供新的依据和参考。

表1

PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化的其他生物学途径汇总

Table1.

Summary on other biological pathways of malignant transformation of lung epithelial cells induced by PM2.5 exposure

4   小结与展望

PM2.5作为空气污染的主要作用成分,与疾病的发生发展尤其是肺上皮细胞恶性转化之间的关联引起了研究者的广泛关注。然而,PM2.5暴露引起肺上皮细胞恶性转化的机制研究还有许多方面有待进一步深入:(1)不同PM2.5表面独特的矿物组分对肺上皮细胞恶性转化的调控尚缺乏系统性的对照研究,且各种潜在机制之间可能存在的协同作用,应引起研究者的重视;(2)对表观遗传学在PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化中的调控机制研究主要集中在miRNAs表达模式的改变,而在其他方面的研究相对较少,且鉴定出的异常表达的miRNAs有待临床样本的进一步验证;(3)有关外泌体在PM2.5暴露致细胞恶性转化中的分子机制研究主要集中在外泌体miRNAs的鉴定与分析,而有关其他非编码RNA及蛋白分子的研究有待进一步深入探讨;(4)近年来,局部微生物群改变在肿瘤发生发展过程中的作用越来越受到重视,但少见关于PM2.5暴露引起局部微生物群改变导致肺上皮细胞恶性转化的机制研究,有望作为一个新的出发点。进一步系统研究PM2.5暴露致细胞恶性转化的分子机制,有望为公众健康管理和空气环境质量评价提供科学的依据和参考。

表1

PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化的其他生物学途径汇总

Table 1

Summary on other biological pathways of malignant transformation of lung epithelial cells induced by PM2.5 exposure

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[基金项目] 四川省医学科研课题计划(S20029)

[作者简介]

[收稿日期] 2021-10-10

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PM2.5暴露致肺上皮细胞恶性转化机制研究进展

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