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2016, 33(5):517-522.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2016.15547

邻苯二甲酸二乙基己基酯暴露与儿童特应性皮炎关系的研究进展


泰山医学院公共卫生学院, 山东 泰安 271016

收稿日期: 2015-08-27;  发布日期: 2017-03-14

基金项目: 国家自然科学基金(编号:21507099);山东省自然科学基金(编号:ZR2015PB011);山东省安全生产科技发展计划项目(编号:2015-66);泰安市科技发展计划项目(编号:2015NS2077);泰山医学院高层次课题培育计划项目(编号:2014GCC09)

作者简介: 王佳(1983-),女,博士,讲师;研究方向:环境毒理学;E-mail:

邻苯二甲酸二乙基己基酯(DEHP)是儿童普遍暴露的环境污染物之一,近年来快速增长的儿童特应性皮炎发病率可能与DEHP暴露存在密切联系。本文总结国内外研究成果,概述DEHP暴露与儿童特应性皮炎发病之间的关系。从流行病学调查、动物实验研究角度探讨儿童特应性皮炎的环境归因;结合体外实验结果,详细探讨DEHP对特应性皮炎发病的佐剂作用;并对目前存在的问题及进一步研究方向进行探讨和展望。

关键词: 邻苯二甲酸二乙基己基酯;  特应性皮炎;  流行病学研究;  体内研究;  体外研究 

特应性皮炎又称异位性皮炎或特应性湿疹,是常见的慢性、复发性、非传染性皮肤炎症疾病,表现出瘙痒、湿疹性皮肤损伤、对食物或环境过敏原产生过敏反应等特点[1]。它是“过敏进行曲”的第一步,大部分在儿童早期发病,约1/3患者日后出现哮喘或过敏性鼻炎[1],约40%~70%的患儿在6~7岁时症状自行消退[2]。世界范围内该病儿童的发病率约为10%~20%,且呈逐年上升趋势,婴幼儿及5岁以内儿童该病检出率更高达60%~65%[3]。我国2002年1~7岁儿童该病发病率为2.78%,而2012年上海地区3~6岁儿童患病率达8.3%[4]。由于该病引发严重的临床问题和经济负担,已受到国内外越来越多的关注。

特应性皮炎是遗传因素和环境因素相互作用的结果[5]。仅从遗传基因变化的角度无法解释其发病率逐年上升,因此环境因素已成为目前的研究热点。近年来研究发现,某些环境危险因子具有增强过敏原诱导的特应性皮炎发病程度的佐剂作用,常见的环境促敏佐剂有乙醇、柴油机尾气以及邻苯二甲酸二乙基己基酯(di(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)等邻苯二甲酸酯类环境化学物[6-8]

DEHP是工业上应用广泛的聚氯乙烯塑料增塑剂,可提高塑料制品的弹性、延展性和可塑性,在各种医疗用品、室内装潢材料、食品包装材料及儿童玩具等日常用品中普遍存在,由于其可不断扩散至周边环境,已成为全球最广泛存在的有机污染物之一。DEHP在成人及儿童体内普遍检出,并可经胎盘和乳汁传递给子代,影响儿童健康[9-10]。大量研究表明,儿童的DEHP高暴露可能与其特应性皮炎发病率增加密切相关。由于儿童处于特应性皮炎高发期,关注儿童DEHP暴露对防治儿童特应性皮炎意义重大。本文基于有限的文献资料,概述儿童的DEHP暴露情况,并对DEHP暴露与儿童特应性皮炎的流行病学研究、体内外实验研究进行综述。

1   儿童的DEHP暴露

儿童由于其行为和饮食特征,DEHP暴露水平普遍高于成人,其中1岁以内婴儿的暴露水平最高,尤其是使用了含DEHP医疗设备的患儿,DEHP暴露量约为1~30 mg/(kg·d)[11]。流行病学调查表明,儿童尿液中广泛检出DEHP等邻苯二甲酸酯及其代谢物[12],6~11岁儿童尿液中DEHP的质量浓度(约65.5 μg/L)远高于母亲(38.4 μg/L)[13]。对婴儿来说,聚氯乙烯医疗设备释放的DEHP带来的健康风险最高[14]。儿童DEHP暴露的主要途径为通过婴儿配方奶粉、牛奶、母乳及塑料奶嘴等的经口摄入,其他摄入途径包括:通过室内空气与粉尘的呼吸吸入;通过使用儿童洗护用品、纸尿裤及聚氯乙烯玩具等的皮肤接触摄入等[15-17]。由于儿童处于生长发育的关键期,DEHP暴露引发的健康风险不容忽视。

2   流行病学研究

近年来流行病学研究提示,DEHP的日常暴露可能是目前儿童特应性皮炎等过敏性疾病发病率增加的重要环境危险因子(表 1)。Kolarik等[18]和Callesen等[19]研究发现室内尘埃中含有多种邻苯二甲酸酯类物质,其中DEHP的暴露水平与前12个月2~7岁儿童罹患哮喘呈正相关。以上研究提示DEHP暴露与儿童过敏性疾病存在密切关系。Wang等[20]发现2岁男童血清中过敏原特异性免疫球蛋白E水平与尿液中DEHP代谢物的邻苯二甲酸单-2-乙基己酯(mono-2-ethylhexyl phthalate,MEHP)含量呈正相关,并且证实儿童尿液中邻苯二甲酸单苄酯与特应性皮炎存在正相关。其后多项研究发现,朝鲜一幼儿园儿童DEHP暴露、地板尘DEHP浓度、非饮食性DEHP暴露与特应性皮炎及变应性致敏作用存在相关性[21-23]。然而最近一项研究发现,儿童尿液中多种邻苯二甲酸酯类的代谢物与儿童过敏症状并无相关性[24]。这种差异很可能与研究对象纳入标准的不同有关,该文涉及的研究对象均为白人,并未考虑种族差异因素[24]。对非洲人群的研究很少得到特应性皮炎与环境因素相关的结论,这可能与非裔遗传因素有关[5]。另外,即使是特应性皮炎总体发病率很低的埃塞俄比亚,城市人群发病率也明显高于乡村人群,同城市化有关的生活方式与特应性皮炎发病率增加具有相关性[5]。因此,DEHP暴露剂量和方式、与城市化水平相关的生活方式等可能是影响特应性皮炎发病的重要环境因素。

表1

DEHP等邻苯二甲酸酯及其代谢物暴露与儿童过敏性疾病(含特应性皮炎)关系的流行病学研究

3   体内研究

有关DEHP对幼年动物特应性皮炎影响的研究十分有限,2008年Yanagisawa等[25]研究表明,新生雄性小鼠出生后第1、8、15天经腹腔注射暴露于100 μg DEHP显著促进尘螨抗原诱导的特应性皮炎样损伤。大部分体内实验集中于研究DEHP等邻苯二甲酸酯类物质对7~8周龄有特应性倾向的NC/Nga小鼠和BALB/c小鼠特应性皮炎的影响。常用的过敏原有尘螨、异硫氰酸荧光素、2-甲氧基-4-硝基苯基异氰酸酯、异氰酸苯酯等。研究提示,经各种染毒途径如腹腔注射、皮肤接触、经口饲喂等的暴露,DEHP及其他邻苯二甲酸酯类物质如邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,DBP)、邻苯二甲酸二异壬酯(diisononyl phthalate,DINP)都表现出促进过敏原所致特应性皮炎样损伤的佐剂作用(表 2[26-30]。具体表现包括DEHP促进皮损组织处嗜酸粒细胞浸润增加,嗜酸细胞活化趋化因子表达增加,胸腺基质淋巴细胞生成素表达增加,肥大细胞脱粒,以及白细胞介素-13、白细胞介素-4、巨噬细胞炎性蛋白1α、γ干扰素等炎症因子表达改变[26-31]。皮肤损伤部位可以通过皮肤修复方式恢复正常,修复过程中会表现出炎症和细胞分化,有研究推测DEHP对皮肤的毒性作用可能与炎症反应、细胞分化、细胞凋亡及钙结合等有关[32]。2013年,Win-Shwe等[33]利用C3H/HeJ Jcl小鼠呼吸吸入法研究DEHP对卵白蛋白致敏的影响,结果发现DEHP(8 nmoL/只/周)促进致敏小鼠下丘脑神经免疫标志物表达。该研究从分子机理角度进一步证实DEHP诱发炎症反应,并促进特应性疾病的发展。

表2

DEHP等邻苯二甲酸酯类物质暴露与特应性皮炎样损伤关系的动物实验研究

国内关于邻苯二甲酸酯对皮炎影响的研究甚少。仅2014年李俐[34]研究发现,40 d的DBP[40 mg/(kg·d)]皮肤暴露促进异硫氰酸荧光素刺激产生的BALB/c小鼠接触型过敏性皮炎相关症状。

4   体外研究

DEHP对儿童特应性皮炎等过敏性疾病佐剂作用的体外研究主要集中于其对免疫相关细胞的影响(表 3)。众所周知,特应性皮炎是过敏原刺激产生的免疫球蛋白E依赖性皮肤炎症,其发病与炎症反应和免疫功能失调有关[35]。体外研究表明,DEHP影响细胞的增殖、分化以及细胞因子的表达,有促进过敏原的致敏作用及免疫活化作用[36-44]。主要表现为DEHP促进卵白蛋白诱导的滤泡辅助性细胞致敏标志物免疫球蛋白E和免疫球蛋白G1表达增加,促进粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子诱导的骨髓来源的树突状细胞分化,增强脾细胞内辅助性T细胞2应答,诱导肥大细胞脱粒作用,促进人脐静脉内皮细胞与单核THP-1细胞间的黏附作用,促进白血病细胞组胺的释放,抑制外周血单个核细胞来源的树突细胞分化与成熟标志物的表达,并促进多种细胞中炎症相关因子,如白细胞介素-4、白细胞介素-1β、白细胞介素-8、白细胞介素-6、白细胞介素-21、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶10、集落刺激因子2及趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6、CCL3等的表达[36-44]。以上研究表明,DEHP可能通过引发炎症反应、降低细胞免疫功能进而增强过敏原诱导的特应性皮炎发展。

表3

DEHP暴露影响过敏性疾病(含特应性皮炎)的体外研究

最近研究结果显示,表皮功能障碍在特应性皮炎发展过程中发挥重要作用[45]。有关DEHP对表皮功能的影响与特应性皮炎关系方面的研究较少。DEHP虽然不能穿透完整的皮肤,但可以被皮肤储留,在邻苯二甲酸二乙酯、偏苯三酸三辛酯和DEHP、DBP、DINP五种邻苯二甲酸酯中,DEHP皮肤蓄积性最高,长期经皮接触DEHP可能引起皮肤损伤[41]。体外研究表明,DEHP暴露引起人表皮细胞NCTC 2544、角化细胞、皮肤成纤维细胞活力降低,可能导致角质层和表皮功能障碍[41, 45]。这是由于尽管表皮细胞可以不断增殖、分化以维持其屏障功能,但DEHP暴露会扰乱这些程序并损害屏障功能,继而使皮肤穿透性增强并出现其他损伤。由此可见,DEHP可能通过降低表皮功能相关细胞活力,增强过敏原对皮肤的刺激损伤,具体分子机制有待进一步研究。

综上所述,DEHP可能通过促进炎症反应、降低细胞免疫功能、降低表皮屏障功能等促进过敏原刺激诱导的儿童特应性皮炎发展。有关DEHP诱导的炎症反应与表皮功能降低之间的内在联系仍需进一步深入研究。

5   结语

塑料工业的发展使得越来越多DEHP等邻苯二甲酸酯类化学物进入环境中,并通过呼吸、皮肤接触、经口等多种方式进入人体,环境DEHP暴露的毒作用及其对儿童健康的影响受到越来越多的关注。大量研究提示,DEHP的日常暴露可以促进过敏原所致的特应性皮炎的发展,DEHP是儿童特应性皮炎高发的重要环境危险因子之一,DEHP可能通过诱导炎症、影响细胞免疫功能及损伤表皮功能促进特应性皮炎的发展,但具体分子作用机理尚不完全明了,有必要加强相关研究。目前,有关DEHP暴露与儿童特应性皮炎的研究已经取得了一定进展,同时也存在一些不足和局限性。

(1)大量流行病学研究和动物实验聚焦于探讨DEHP暴露对特应性皮炎的促进作用,而相关体外实验及分子作用机制研究较少。体外实验主要集中于研究DEHP对细胞的直接毒性,对过敏原刺激的影响及其机制研究较少;采用的研究对象大多为免疫相关细胞,表皮功能相关细胞应用较少,且仅限于对表皮相关细胞活力影响的研究,尚未开展具体分子机制研究。今后可以同时采用两类细胞进行实验,探究DEHP对表皮功能及细胞免疫功能的影响及其相互作用与机制。

(2)动物实验研究结果表明,DEHP及另外两种邻苯二甲酸酯DBP和DINP单独暴露均能促进过敏原所致特应性皮炎样损伤。但环境中往往多种化学污染物同时存在,这三种邻苯二甲酸酯联合暴露对特应性皮炎的联合作用研究并未开展。今后有必要对多种污染物联合毒作用进行深入的研究。另外,有待开展体内外实验相结合的研究方式,以深入探究在过敏原刺激下DEHP暴露产生的佐剂作用与机制,为预防和治疗DEHP相关的儿童特应性皮炎提供依据和线索。

(3)尽管DEHP显示低毒性,进入人体后多数在24 h内完全代谢。但值得注意的是,最近研究发现DEHP存在皮肤蓄积现象,长期接触DEHP的职业人群(如聚氯乙烯塑料及塑料制品加工车间工人)应加强个人防护措施,警惕特应性皮炎风险。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突。

表1

DEHP等邻苯二甲酸酯及其代谢物暴露与儿童过敏性疾病(含特应性皮炎)关系的流行病学研究

Table 1
表2

DEHP等邻苯二甲酸酯类物质暴露与特应性皮炎样损伤关系的动物实验研究

Table 2
表3

DEHP暴露影响过敏性疾病(含特应性皮炎)的体外研究

Table 3

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[基金项目] 国家自然科学基金(编号:21507099);山东省自然科学基金(编号:ZR2015PB011);山东省安全生产科技发展计划项目(编号:2015-66);泰安市科技发展计划项目(编号:2015NS2077);泰山医学院高层次课题培育计划项目(编号:2014GCC09)

[作者简介]

[收稿日期] 2015-08-27

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邻苯二甲酸二乙基己基酯暴露与儿童特应性皮炎关系的研究进展

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