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2018, 35(3):218-223.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2018.17541

邻苯二甲酸酯与乳腺癌关系的病例对照研究


哈尔滨医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室, 黑龙江 哈尔滨 150081

收稿日期: 2017-08-30;  录用日期:2018-01-22;  发布日期: 2018-05-21

基金项目: 哈尔滨医科大学公共卫生学院青年种子基金(编号:201511)

通信作者: 那晓琳, Email: naxiaolin1495@sohu.com  

作者简介: 刘明奇(1990-), 男, 硕士生; 研究方向:邻苯二甲酸酯与乳腺癌关系代谢组学; E-mail:

[目的] 了解乳腺癌患者与健康人群血液中邻苯二甲酸酯(PAEs)的暴露水平,探究PAEs与乳腺癌的关系。

[方法] 在2015年10月-2016年12月,采用病例对照研究方法,在哈尔滨医科大学附属第二医院招募乳腺癌患者和健康人群各60名作为调查对象,进行问卷调查、体格检查。问卷调查内容包括性别、年龄、月经初潮的年龄、吸烟饮酒习惯、受教育程度、体育锻炼情况、哺乳时间等。由专业医务人员对调查对象进行身高、体重以及血压的测量,并计算其体质量指数(BMI)。采用气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)对调查人群血清中15种PAEs的含量进行测定,用电化学发光法检测乳腺癌血清学特异性指标糖类抗原(CA)153的含量。采用Spearman秩相关分析PAEs与CA153的关联,采用logistic回归分析乳腺癌患病的危险因素。

[结果] 120名调查对象中,乳腺癌组与对照组月经初潮年龄的差异有统计学意义(P < 0.05),而BMI、舒张压、收缩压、文化程度、婚姻状况、体育锻炼情况、饮酒吸烟习惯、哺乳时间的差异无统计学意义(均P>0.05)。调查对象血液中邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二环己酯(DCHP)、邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯(DMEP)、邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯(BMPP)、邻苯二甲酸二(2-乙氧基)乙酯(DEEP)、邻苯二甲酸二戊酯(DPP)的检出率均高于80%。Spearman相关分析显示,DEP、DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP与CA153水平呈正相关关系(r分别为0.282、0.581、0.664、0.632、0.499、0.597,均P < 0.05)。多因素logistics回归结果表明,DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP为乳腺癌患病的危险因素(OR分别为2.356、5.253、1.126、1.879、2.217,均P < 0.05)。

[结论] PAEs暴露可能会增加乳腺癌发生的风险。

关键词: 邻苯二甲酸酯;  病例对照研究;  乳腺癌;  糖类抗原;  CA153 

乳腺癌是女性常见的癌症之一,也是主要癌症死因之一,全世界每年乳腺癌的发病人数近167万,死亡人数约为52万[1]。近年来,我国乳腺癌的发病率呈上升趋势,乳腺癌已经成为我国女性罹患的主要恶性肿瘤之一[2]。研究表明,仅25%的乳腺癌患者进行了相关病因的检测,包括首次月经初潮时间、是否生育、是否有乳腺癌家族史[3]。然而在大多数情况下,乳腺癌的病因是未知的,因其对激素具有一定的依赖性[4],因此环境内分泌干扰物可能是其病因之一。

邻苯二甲酸酯(phthalic acid esters)是一种常见的内分泌干扰物,广泛应用于日常生活[5-6]。邻苯二甲酸酯是否在类固醇激素依赖的癌症(如乳腺癌)中发挥重要作用,一直受到广泛的关注。虽然邻苯二甲酸酯的暴露与乳腺癌之间的关系尚不清楚,但流行病学研究发现邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate,DEP)暴露可导致乳腺癌患病风险增加[7]。研究显示,在加拿大汽车和食品罐头工业中工作的妇女可能因接触邻苯二甲酸盐,其绝经前患乳腺癌的风险几乎增加了5倍[8]。因此,邻苯二甲酸酯的暴露可能对于女性乳腺癌的发病有重要影响。本研究以乳腺癌患者与健康人群为研究对象,通过对人体内邻苯二甲酸酯含量和乳腺癌血清特异性指标糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)中CA153的检测以及相关资料的收集,探究邻苯二甲酸酯与乳腺癌发病的关系。

1   对象与方法

1.1   研究对象

2015年10月-2016年12月在哈尔滨医科大学附属第二医院招募了60名乳腺癌患者,作为乳腺癌患者组。纳入标准:通过临床症状、辅助检查、活检明确乳腺癌的诊断,排除呼吸、循环、消化、内分泌等其他系统严重疾病的住院患者。非乳腺癌患者60名作为对照组,为同期门诊体检的健康女性,对照组无乳腺癌及其他相关慢性疾病。研究对象按年龄、性别进行匹配,均无记忆障碍以及精神疾病。该实验设计获得哈尔滨医科大学伦理委员会的批准,并与每位研究对象签订知情同意书。

1.2   调查问卷

采用自拟的调查问卷,由经过专业培训的调查员对所调查人群进行面对面访谈。问卷内容包括患者的性别、年龄、月经初潮年龄、吸烟饮酒习惯、受教育程度、体育锻炼情况、哺乳时间等。其中,饮酒是指每天饮各种酒类1次以上,持续时间超过6个月;吸烟是指每天吸烟1根以上,连续吸烟时间超过6个月;体育锻炼是指每周参加各种体育活动时间大于2 h。

1.3   体格检查和血清学检测

由专业医务人员对调查对象进行身高、体重以及血压的测量,并计算其体质量指数(body mass index,BMI)。所有研究对象均于清晨空腹采血5 mL,分离血清,采用Roche Elecsys 2010全自动电化学发光仪(Roche,美国)检测CA153的水平。大于25 U/mL时判为阳性。

1.4   血清中15种邻苯二甲酸酯测定

采用Agilent气相色谱-质谱联用仪(gaschrom atographymass spectrometer,GC-MS) (型号:7890A-5975C)对调查人群血清中15种邻苯二甲酸酯的含量进行测定。15种邻苯二甲酸酯分别是:DEP、邻苯二甲酸二甲酯(dimethyl phthalate,DMP)、邻苯二甲酸二己酯(dihexyl phthalate,DHXP)、邻苯二甲酸苄基丁基酯(benzyl butyl phthalate,BBP)、邻苯二甲酸(2-丁氧基)乙酯[bis (2-butoxyethyl) phthalate,DBEP]、邻苯二甲酸二壬酯(dinonyl phthalate,DNP)、邻苯二甲酸二正辛酯(di-n-octyl phthalate,DNOP)、邻苯二甲酸二异丁酯(diisobutyl phthalate,DIBP)、邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,DBP)、邻苯二甲酸二环己酯(dicyclohexyl phthalate,DCHP)、邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(di-2-ethylhexyl phthalate,DEHP)、邻苯二甲酸二(4-甲基-2-戊基)酯[bis (4-methyl-2-pentyl) phthalate,BMPP]、邻苯二甲酸二(2-甲氧基)乙酯(dimethoxyethyl phthalate,DMEP)、邻苯二甲酸二(2-乙氧基)乙酯[bis (2-ethoxyethyl) phthalate,DEEP]、邻苯二甲酸二戊酯(dipenyl phthalate,DPP)。色谱条件为:进样口温度280 ℃,不分流进样,进样口压力67.6 MPa。载气:氦;流量:18.6 mL/min。阶梯升温,初始温度100℃,1 min;25℃ /min升至220℃,维持4min;3℃ /min升至240℃,维持1min;10℃ /min升至250℃,维持3min;10℃ /min升至260℃,维持1 min;10℃ /min升至270℃,维持1 min;20℃ /min升至290℃,维持4 min。进样量1 μL。质谱条件:电离源为电子电离源(electron ionization,EI),离子源230℃,四级杆150℃,自动进样。定量分析采用选择离子方式。

1.5   统计学分析

采用EpiData 3.10软件建立数据库并进行数据的双份录入,采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计学分析。正态分布数据以x±s表示。经正态性检验表明,血液中15种邻苯二甲酸酯含量均呈偏态分布,因此采用M (P25P75)表示其在人体内的含量。采用t检验、卡方检验和非参数检验比较病例组和对照组基线资料的差异;采用非参数检验比较病例组与对照组之间邻苯二甲酸酯的暴露水平差异;采用Spearman秩相关分析乳腺癌血清学特异指标CA153与邻苯二甲酸酯的相关性;采用logistic回归分析乳腺癌的影响因素。检验水准α=0.05。

2   结果

2.1   一般资料

对照组和乳腺癌组基线资料见表 1。两组均为女性,其中对照组年龄为(48.83±8.67)岁,乳腺癌组年龄为(48.90±8.84)岁,两组的BMI、舒张压、收缩压、文化程度、婚姻状况、体育锻炼、饮酒吸烟习惯、哺乳时间的差异无统计学意义(均P> 0.05)。对照组与乳腺癌组女性月经初潮的年龄差异有统计学意义(P < 0.05)。

表1

调查人群的基线资料比较

Table1.Comparison of baseline data of study population

2.2   邻苯二甲酸酯暴露水平

DMP、DHXP、BBP、DBEP、DNP、DNOP在调查人群中的检出率均小于50%,暴露量较低,后续研究中不再对其进行分析。DIBP、DBP、DCHP、DEHP在两组人群中的检出率均为100%,DEP、DMEP、BMPP、DEEP、DPP的检出率也均大于80% (表 2),因此只针对这9种邻苯二甲酸酯进行后续统计分析。结果显示,两组人群体内BMPP、DEEP、DCHP质量浓度(后称浓度)差异无统计学意义(均P> 0.05);乳腺癌组患者体内DEP、DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP的浓度明显高于对照组,差异有统计学意义(均P < 0.05)。

表2

对照组与乳腺癌组邻苯二甲酸酯的浓度(μg/L)和检出率(%)

Table2.Levels and positive rates of phthalic acid esters in control group and case group

2.3   CA153与邻苯二甲酸酯的相关性

检测结果显示,乳腺癌组患者血清中CA153含量为(40.46±3.98)U/mL。Spearman相关分析结果显示,DEP、DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP浓度与CA153水平呈正相关关系(r分别为0.282、0.581、0.664、0.632、0.499、0.597,均P < 0.05)。见表 3

表3

乳腺癌血清学特异指标CA153与邻苯二甲酸酯的相关性分析

Table3.Correlation analysis of serological specific index CA153 of breast cancer and phthalic acid esters

2.4   乳腺癌患病的危险因素

以是否患乳腺癌(0=否,1=是)为应变量,DEP、DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP浓度为自变量,分别进行单因素和多因素logistics回归分析,结果见表 4。单因素logistics回归结果显示,DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP对乳腺癌患病的影响具有统计学意义(均P < 0.05)。多因素logistics回归分析显示,校正了月经初潮年龄、BMI、哺乳时间、体育锻炼情况、吸烟饮酒习惯等混杂因素后,DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP为乳腺癌的危险因素(OR分别为2.356、5.253、1.126、1.879、2.217,均P < 0.05)。

表4

影响乳腺癌的单因素和多因素logistic回归分析

Table4.Single-factor and multi-factor logistic regression analyses of breast cancer

3   讨论

邻苯二甲酸酯类物质广泛应用于工业、食品包装和化妆品等行业,此类物质可通过消化道、呼吸系统和皮肤等多种途径进入人体,并产生潜在的健康危害[9]。本研究结果显示,15种邻苯二甲酸酯在研究人群血液中均有检出,其中DIBP、DBP、DCHP、DEHP在对照组和乳腺癌患者组的检出率均为100%,DEP、DMEP、BMPP、DEEP、DPP的检出率均大于80%,说明人们在日常生活中大部分都会接触邻苯二甲酸酯。乳腺癌患者体内DEP、DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP的暴露水平明显高于对照组。乳腺癌组月经初潮年龄小于等于12岁的比例(27/60)高于对照组(12/60),提示乳腺癌组发生性早熟的可能性高于对照组,这可能与乳腺癌组早期的雌激素水平有关。研究表明,高水平的邻苯二甲酸酯(DBP、DEP、BBP、DEHP)还可以导致乳房发育早熟症,致使年龄小于8岁的女童出现单纯性乳腺组织增生[10]。邻苯二甲酸酯的类雌激素作用可以导致女性乳腺癌及其他一些与雌激素功能有关的发育障碍及疾病。

血清学指标CA153是乳腺癌患者筛检的特异性指标,在乳腺癌患者的诊断和预后方面均有重要的参考价值,本研究探索了邻苯二甲酸酯水平与CA153的关系。Spearman相关分析结果显示,DEP、DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP浓度与CA153水平呈正相关(均P < 0.05),WU等[11]研究发现,乳腺癌的分子分型和术前血清CA153水平可能会对中国女性乳腺癌患者的预后产生影响。同时,WANG等[12]也发现血清CA153可用于转移性乳腺癌的诊断。因此,DEP、DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP可能影响乳腺癌的发生、发展。

本研究多因素logistics回归分析表明,校正了月经初潮年龄、BMI、哺乳时间、体育锻炼情况、吸烟饮酒习惯等混杂因素后,DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP是乳腺癌患病的危险因素,FU等[13]的研究表明,尿液中DEHP的代谢物水平和乳腺癌患病之间存在着较强的正相关关系。研究表明,邻苯二甲酸酯具有DNA损伤作用和遗传毒性,如KÖKSAL等[14]发现人类细胞暴露于邻苯二甲酸酯时会出现DNA损伤,THOMPSON等[15]发现DBP和DIBP对上呼吸消化道上皮细胞、肠黏膜细胞和淋巴细胞具有遗传毒性。

本研究尚存在着一些不足。首先,本研究是病例对照研究,得到的结果需要进一步采用队列研究来进行验证。其次,本次研究对象为哈尔滨医科大学附属第二医院的乳腺癌患者,代表性存在一定的局限性。最后,本次研究中血液邻苯二甲酸酯浓度仅代表近阶段短期暴露状况,而乳腺癌是慢性结局,研究结果可能没有完全反映该人群的暴露风险,但仍可以在一定程度上反映该人群的暴露水平。因此,今后将从多家医院选择研究对象,扩大调查范围,同时进行尿液中邻苯二甲酸酯及其代谢产物的分析,深入研究该类物质的暴露对乳腺癌发病的影响。

综上所述,本研究发现了DIBP、DBP、DMEP、DPP、DEHP浓度与乳腺癌血清学特异性指标CA153水平存在正相关关系,并且是乳腺癌发病的危险因素。推测体内邻苯二甲酸酯暴露有可能会影响人体激素调节水平,增加乳腺癌发生的风险。因此,应该在日常生活中减少此类物质的暴露,如尽量少使用含有邻苯二甲酸酯的塑料制品。

表1

调查人群的基线资料比较

Table 1 Comparison of baseline data of study population

表2

对照组与乳腺癌组邻苯二甲酸酯的浓度(μg/L)和检出率(%)

Table 2 Levels and positive rates of phthalic acid esters in control group and case group

表3

乳腺癌血清学特异指标CA153与邻苯二甲酸酯的相关性分析

Table 3 Correlation analysis of serological specific index CA153 of breast cancer and phthalic acid esters

表4

影响乳腺癌的单因素和多因素logistic回归分析

Table 4 Single-factor and multi-factor logistic regression analyses of breast cancer

参考文献

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[基金项目] 哈尔滨医科大学公共卫生学院青年种子基金(编号:201511)

[作者简介]

[收稿日期] 2017-08-30

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