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2019, 36(9):879-883.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2019.19100

微囊藻毒素对人群消化系统健康影响的流行病学研究进展


中南大学湘雅公共卫生学院, 湖南 长沙 410000

收稿日期: 2019-02-27;  发布日期: 2019-09-30

基金项目: 国家自然科学基金面上项目(81773393);国家自然科学青年基金项目(81502787)

通信作者: 杨飞, Email: phfyang@csu.edu.cn  

作者简介:

易细平(1993-), 女, 硕士生; E-mail:1104330774@qq.com

利益冲突  无申报

水体富营养化导致蓝藻水华发生日益频繁,藻类水华的主要危害之一是微囊藻毒素(microcystns,MCs)的产生。MCs是一类在蓝藻水华时检出频率最高、含量最多和造成危害最严重的藻毒素,其化学性质稳定,难以去除,对饮用水安全和人类健康已构成严重的威胁。MCs可通过饮水、饮食以及娱乐用水等多种途径进入并累积在机体内,其中经口摄入是蓝藻毒素暴露的最主要途径。MCs经口摄入进入消化道后,在胃肠道进行吸收转运,对胃肠道的结构和功能造成损害。现有的研究表明,MCs在消化系统疾病的发生发展中起着十分重要的作用。急性暴露于被MCs污染的水和食物可导致恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状,低剂量的慢性暴露可导致胃肠炎,甚至可能诱发胃癌和肠癌。经胃肠道吸收后的MCs大部分通过门静脉系统到达肝脏,导致肝脏损伤以及肝癌的发生。该文总结MCs在消化系统中吸收转运和蓄积的机制,概述其所致消化系统疾病(尤其是胃肠道疾病)的流行病学研究进展,为深入研究MCs与消化系统疾病关系提供思路。

关键词: 微囊藻毒素;  胃肠炎;  胃肠癌;  肝损伤;  肝癌;  流行病学 

随着水体富营养化加剧,蓝藻水华现象日趋严重。其产生的微囊藻毒素(microcystins,MCs)可通过饮水、饮食以及娱乐用水等多种途径进入并累积在机体,产生肝毒性、胃肠毒性、肾毒性、生殖毒性以及免疫毒性等毒性效应[1-2]。世界卫生组织(WHO)为保证居民饮用水安全,制定了饮用水水质标准中微囊藻毒素-LR亚型(microcystin-LR,MC-LR)的限量值为1 μg/L,我国于2006年规定MC-LR为饮用水水质必检项目之一。随着对MCs与人群健康效应研究的深入,越来越多的证据[3-5]表明,MCs与消化道疾病密切相关,但不同研究结果之间存在差异,至今未能得出明确的结论。本文概述了MCs暴露与人群消化系统疾病(尤其是胃肠道疾病)的流行病学研究进展,为进一步研究MCs与消化系统疾病关系提供思路。

1   MCs的结构与理化性质

MCs是淡水水体中出现频率最高、分布最广、造成危害最严重的一类具有生物活性的环状七肽化合物,主要由淡水藻类铜绿微囊藻产生[6]。由于多肽中两种可变氨基酸组成的不同,MCs具有多种异构体。目前已发现100余种MCs异构体,其中MC-LR是分布最广、毒性最强的一种MCs,其分子式为C49H74N10O12,相对分子质量为995.2。MCs易溶于水和甲醇,耐热、耐酸碱,化学性质相当稳定,在自然水体中降解过程十分缓慢,可存在几周甚至几个月[6]。常规自来水处理工艺的混凝沉淀、过滤、加氯、氧化、活性炭吸附等也不能将其有效去除,仅可在某些特殊微生物的作用下被降解[7-8]

2   MCs在消化系统内的吸收、转运和蓄积

MCs可通过多种途径进入机体,经口摄入是蓝藻毒素暴露的最主要途径。MCs经口摄入后,在胃部有一定程度的吸收,但大部分的MCs穿过小肠黏膜屏障被吸收[9]。Zeller等[10]发现在肠细胞上表达的有机阴离子转运多肽类(organic anion transporting polypeptides,OATP)3A1和4A1具有运输MCs能力,能促进MCs在肠道的吸收与转运。但有关肠壁细胞中MCs累积和代谢的研究非常缺乏。有研究表明鼠李糖乳杆菌GG、双歧杆菌等肠道微生物具有降解MCs的潜力,同时MCs也影响肠道微生物的多样性及丰度变化[11]。经胃肠吸收后的MCs大部分通过门静脉系统到达肝脏。在肝细胞上表达的OATP 1B1和OATP 1B3能促进MCs在肝脏的转运[10]。MCs主要通过与谷胱甘肽巯基转移酶(glutathione S-transferase,GST)以及与半胱氨酸(cysteine,Cys)结合,在肝细胞内进行代谢[12]。未排泄出的MCs在肝脏中蓄积并对肝细胞造成损伤[13]

3   MCs对消化系统危害的流行病学研究

近年来,随着对MCs毒性及人群研究的深入,研究者发现MCs在消化系统疾病的发生发展中起着十分重要的作用。急性暴露于MCs可导致恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状,低剂量的慢性暴露可导致胃肠炎,甚至可能诱发胃癌和肠癌。经胃肠吸收后的MCs大部分通过门静脉系统到达肝脏,导致肝脏损伤以及肝癌的发生。也有个别流行病学调查并未发现MCs暴露与肠癌、肝癌的发生有关联。

3.1   MCs与胃肠道疾病

3.1.1   MCs与胃肠炎

流行病学研究表明,MCs可导致胃肠炎的发生。1931年,Miller等[14]首次报道了MCs可能导致机体胃肠炎。由于有机物污染及降水量减少导致藻类水华,沿河的乡镇出现了8 000~10 000名急性肠胃炎的患者。调查后发现,致病的原因是饮用水中存在MCs的污染。1966年,Zilberg等[15]发现津巴布韦的Harare市特定的供水区域,儿童每年都会暴发胃肠炎,调查发现胃肠炎爆发的时间刚好与该湖蓝藻死亡时间同步,而该市其他供水区域的儿童并未暴发胃肠炎。推测胃肠炎的暴发与蓝藻死亡所释放的MCs有密切关系。之后于1997年,Pilotto等[16]通过前瞻性调查发现娱乐水域中的蓝细菌细胞密度与急性胃肠炎有关。其调查了南澳大利亚、新南威尔士州和维多利亚这3个地方的12个水上娱乐场所852名参与人员的个体健康状况以及娱乐用水接触情况,并根据调查当天有无接触娱乐用水分为暴露组(777人)与非暴露组(75人)。结果显示,当人群暴露在蓝藻细胞密度大于5 000个/mL的水样中超过1 h,发生急性胃肠炎的相对危险度是未暴露者的3.44倍,表明通过接触含有产蓝藻毒素的蓝藻水样会导致人类急性肠胃炎。2006年,澳大利亚一项关于娱乐水域的前瞻性队列研究也表明,暴露于有毒蓝藻密度>20 000个细胞/mL的水体,可导致急性症状的发生率增加,包括口腔溃疡、胃肠道和呼吸道症状等[17]。2014年,Lévesque等[18]在加拿大开展了类似前瞻性研究,结果显示娱乐接触蓝藻水样与胃肠道症状发生率有关,接触水体中有毒蓝藻密度越大,发生胃肠道症状[腹泻或呕吐或(恶心和发烧)或(腹部痉挛和发烧)]的相对危险度越大,呈现剂量-反应关系。病例报告也显示暴露于含蓝藻的水样可导致急性胃肠炎的发生[19-20]

3.1.2   MCs与胃肠癌

迄今为止,关于蓝藻毒素与胃癌的报道较少。现有人群研究表明胃癌的发生与MCs的暴露具有一定的联系。2001年,Falconer等[21]发现澳大利亚等发达国家胃肠癌的发生与MCs的暴露有关。2003年,徐明等[22]通过生态流行病学研究方法,分析了饮用水中MCs暴露水平与消化道主要恶性肿瘤死亡率的关系,发现饮用水中MCs的暴露水平与男性胃癌的标化死亡率呈正相关,表明饮水中MCs污染可能与胃癌死亡率的上升有关。2008年,胡志坚等[23]对福清市水体污染状况与恶性肿瘤死亡率关系进行调查,发现福清市饮用水中MCs检测阳性率(46.5%)明显高于永泰县(11.1%),前者胃癌的标化死亡率(32.02/10万)也高于后者(22.39/10万),表明MCs的暴露是胃癌死亡率增加的原因之一。2014年,Svirčev等[24]对癌症的流行病学与蓝藻水华关系进行了研究,发现胃癌发病率的增加可能与饮用水受蓝藻水华影响有关。

人群研究表明大肠癌发病率与浅表水源的MCs含量呈正相关。陈坤[25]、郑树[26]等在浙江海宁市开展的人群调查中发现MCs的暴露水平与大肠癌的发病率呈正相关。Zhou等[27]在海宁市选取408例大肠癌患者,对其饮水情况进行调查,检测不同饮用水源(井水、自来水、河流水、池塘水)中MCs的含量,发现河流水及池塘水中的MCs的阳性率及浓度明显高于自来水和井水,饮用河流水及池塘水者的大肠癌发病率明显高于饮用井水和自来水的发病率。饮用自来水、池塘水和河流水人群的大肠癌发病的相对危险度是饮用井水人群的1.88、7.70、7.94倍,表明MCs可能是大肠癌发病的危险因素之一。2003年,林玉娣等[28]在江苏省无锡市开展了一项回顾性研究,检测了饮用水中MCs水平并收集了暴露人群中消化道肿瘤(包括大肠癌)的死亡率,发现男性大肠癌的死亡率随着饮用水中MCs含量的增加而增加。同年,徐明等[22]研究结果显示,饮用水中MCs暴露等级与男性肠癌的标化死亡率呈现负相关,与女性大肠癌的标化死亡率之间无相关性,其原因有待进一步研究。2008年,胡志坚等[23]研究显示,饮用水中MCs污染可能与福清市大肠癌的高患病率及死亡率有关。2014年,Svirčev等[24]也发现大肠癌的发病率增加与某些地区饮用水水库中的蓝藻水华有关。

3.2   MCs与肝脏疾病

3.2.1   MCs与肝损伤

人群研究表明MCs暴露可以导致肝损伤。2000年,连民等[29]在饮水MCs对人群健康影响的横断面研究中发现MCs暴露组血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyltransferase,GGT)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平高于对照组。2001年,穆丽娜等[30]在江苏太湖选择3所小学220名小学生为研究对象,根据MCs暴露水平分为3组,结果显示MCs暴露组和对照组的ALT和GGT活力具有显著差异,上述研究均提示长期饮用MCs污染的水可能对肝脏有损害作用。陈艳等[31]在无锡市以248名学生为研究对象开展了类似研究,发现饮水MCs暴露等级与肝脏酶学指标活性之间呈线性趋势。杨坚波等[32]针对渔民饮用水MCs污染与肝脏血清酶变化进行研究,选取了无锡市121名渔民和124名企业工人对照,发现两组谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、GGT、ALP水平间具有差异;但上述MCs暴露与肝损伤关系研究局限于MCs外暴露水平的检测,不能作为人类长期暴露于MCs的直接证据。直到2009年,Chen等[33]对巢湖35名渔民的血清指标进行了分析,发现血清中MCs水平与ALT、AST和ALP等肝酶指标呈正相关,进一步提示MCs的慢性暴露对肝脏有损害作用。2011年,Li等[34]在三峡库区开展了MCs暴露与儿童肝脏损伤的关系研究,对暴露于MCs的儿童(1 322人)的血清酶活性进行了检测,发现暴露于MCs儿童的AST和ALP水平明显高于未暴露儿童,揭示了长期接触MCs可能与三峡库区儿童肝损害有关。同年,Giannuzzi等[19]发表的病例报告显示暴露于微囊藻毒素污染的水体后,患者肝损伤生物标志物(ALT、AST和GGT)活性明显增加。2017年,Liu等[1]在西南地区对两乡镇5 493名成年人进行社区横断面调查,研究表明MCs暴露增加了肝损伤风险。Vidal等[20]于2017年发表的病例报告显示娱乐接触含蓝藻的水样后,患者出现急性肝功能衰竭。

3.2.2   MCs与肝肿瘤

流行病学研究证据表明MCs暴露与肝肿瘤有关。在肝癌高发区海门对MCs暴露与肝脏肿瘤的关系进行了广泛的流行病学调查。2001年,陆卫根等[35]对海门市1969—1999年原发性肝癌死亡率趋势及高发因素进行调查,研究结果也显示肝癌高发与饮水中MCs污染有关。2001年,俞顺章等[36]用Meta分析的方法对6项肝癌病例对照进行研究,发现饮用受MCs污染沟塘水的居民患肝癌的合并比数比为2.46,认为MCs、乙型肝炎和黄曲霉毒素3个环境危险因素组合,可能是我国肝癌高发的原因之一。陈晓东等[37]也对江苏省饮用水MCs污染现状与消化道肿瘤的关系进行了研究,结果显示饮用不同水源的肝癌死亡率高低顺序与MCs污染程度一致,提示饮用水中MCs污染可能与肝癌发生有关联。郁新森等[38]对江苏海门市进行了为期8年涉及83 794人的队列研究,运用多变量COX比例风险模型进行分析,结果提示饮用水中MCs污染与原发性肝细胞癌的发生呈正相关。其他地区也陆续开展了相应的流行病学调查。2008年,胡志坚等[23]通过生态流行病学方法对福清市和永泰县的水体污染状况和居民肿瘤发生情况进行研究,发现福清市MCs检测阳性率为46.5%,显著高于永泰县的阳性率(11.0%)。福清市的肝癌标化死亡比是永泰县(对照组)的4倍。2013年,在塞尔维亚进行了蓝藻水华与原发性肝癌关系的生态学研究,研究显示饮用藻类水华水库水的地区,原发性肝癌的发病率显著增加[3]。2017年,Zheng等[4]在重庆西南地区对人类血清MCs与原发性肝细胞癌风险的关系进行了病例对照研究,选择214例新诊断为原发性肝细胞癌的患者和性别、年龄匹配的214例对照者。结果显示,病例组血清MC-LR对原发性肝细胞癌风险的校正OR为2.9;且随着血清的MC-LR浓度增加,原发性肝细胞癌的风险增加,呈现一定剂量-效应关系。也有个别研究[5, 22]显示MCs暴露与肝癌的发生没有关联,可能是由于存在生态学谬误所致。

4   结论与展望

综上所述,MCs具有较强的胃肠毒性及肝脏毒性,长期暴露于MCs可能导致胃肠癌、肝癌的发生。近期对MCs致胃肠毒性的流行病学研究较少,前期对MCs与胃肠毒性关系研究的流行病学调查主要是生态学研究与现况研究,病例对照研究与队列研究涉及少,研究结果提示MCs与胃肠道疾病的发生发展有一定的关联,但无法明确MCs与胃肠疾病(尤其胃肠癌)之间的因果关系。MCs致肝脏毒性的人群证据相对较多,前期MCs致肝脏毒性的流行病学研究主要集中于生态学研究与现况研究,为进一步明确两者之间的关系,近期开展了病例对照研究,大部分结果均表明MCs暴露与肝脏毒性有关,但两者之间因果关系的确认还需要进一步的流行病学证据。今后,宜在以下方面开展MCs与消化系统疾病的研究:(1)对MCs与胃肠毒性关系的流行病学研究,应主要集中于病例对照研究与队列研究上,进一步阐明MCs在胃肠道疾病发生发展中的作用。(2)MCs与肝脏毒性的流行病学研究应加强病例对照研究,并开展队列研究,来阐明两者之间的因果关系。

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[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(81773393);国家自然科学青年基金项目(81502787)

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易细平(1993-), 女, 硕士生; E-mail:1104330774@qq.com

1104330774@qq.com

[收稿日期] 2019-02-27

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