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2017, 34(9):817-825.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2017.17341

Research progress on biomarkers of work-related musculoskeletal disorders


Occupational Protection and Ergonomics Research Lab, National Institute of Occupational Health and Poison Control, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China

Received: 2017-05-08;  Accepted:2017-01-28;  Published: 2017-11-17

Corresponding Author: WANG Zhong-xu, Email: wangzhongxu2003@163.com  

Work-related musculoskeletal disorders (WMSDs) are a common subset of occupational diseases with a high prevalence and a serious impact on health, which result in heavy economic loss, thus are an urgent problem to be solved in occupational health research field worldwide. Since WMSDs are chronic cumulative diseases affected by a variety of risk factors and their pathogenesis is not yet clear, their identification is difficult in clinical and occupational environment and currently mainly relies on questionnaire survey and physical examination. However, there are inherent limitations of these methods. Thus, it is imperative to develop objective detection and evaluation indicators based on biomarkers. The study of WMSDs biomarkers will have a positive effect on the early diagnosis and health monitoring of WMSDs. In this paper, WMSDs biomarkers were simply divided into three categories:tissue metabolite biomarkers, inflammatory biomarkers, and pain-related biomarkers, and the recent progress of related research at home and abroad were reviewed.

Key Words: work-related musculoskeletal disorders;  biomarker;  tissue metabolite biomarker;  inflammatory biomarker;  pain-related biomarker 

图 1

工作相关肌肉骨骼损伤论文发表数量及排名

Figure 1
图 2

工作相关肌肉骨骼损伤的致伤模型

Figure 2
图 3

工作相关肌肉骨骼损伤的发病原因

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我国各级医疗机构对儿童用基本药物剂型和规格的需求调查

工作相关肌肉骨骼损伤(work-related musculoskeletal disorders,WMSDs)是一类常见的职业性疾患,是由接触工作场所中的危险因素(如重复操作、不良姿势、负荷、振动等)所致的肌肉、骨骼、神经及局部血液循环系统的损伤,包括下背痛、颈肩腕综合征和腕管综合征等[1]。临床上主要表现为相关部位的疼痛、麻木、不适和活动受限[2]。现代工业劳动以负荷低、节奏快、重复高、时间长和强迫体位等为主要作业特点,极易引发局部肌肉疲劳,长期慢性累积,最终会导致WMSDs。据报道,WMSDs发病率在欧美职业性疾病中排名第二,给全球范围内的许多行业带来巨大的直接损失[3-5],在国际上已经广受关注,WHO将2000 ─2010年确定为“骨与关节病的十年”[6]。自20世纪80年代至今,WMSDs相关的SCI论文发表量逐年增长(见图 1A)。我国职业人群中WMSDs也呈高发态势[7],患病率高达20%~90%。然而我国目前在WMSDs方面的研究与其他国家相比仍有较大差距(见图 1B)。

图 1

工作相关肌肉骨骼损伤论文发表数量及排名

WMSDs是多因素影响的慢性累积性疾病,在人群研究中,WMSDs的鉴别目前主要是使用视觉模拟量表或其他症状问卷,依靠患者对疼痛和功能的自述来做出判定,包括负荷和重复率的估计,例如压力量表[8],修订的NIOSH提举方程[9]以及快速身体评估[10-11]等。虽然这些工具已经广泛用于高危工作的风险评估[12-13],但这些量表存在一定局限性,特别是应用不同量表对同一任务进行评估时可能会得出不一致的结果[14-16],因而研究客观评价指标非常重要。在医学诊断中,对于已表现出明显症状的患者来说,最主要的客观测量手段是影像学工具,例如核磁共振成像和X光片。然而,影像学工具对于疾病诊断的敏感性有限,并且结果往往与WMSDs疾病的症状没有关联性[17],因而需要更敏感和易于操作的客观工具。此外,对于肌肉骨骼损伤早期的患者来说,通常尚未表现出显著的病理学改变,无法使用影像学对其损伤情况进行定量,对生物标志物的检测可以克服当前方法中的一些局限性,客观地量化生理变化[18],特别是与肌肉骨骼系统的生理损伤相关的生物标志物,可以作为现有检测和风险评估方法的有益辅助,更有望在将来的早期诊断和疾病监测过程中作为客观的量化检测指标[19]。美国国立职业安全与卫生研究所提出:生物标志物为检测早期临床前状态的WMSDs以及在产生不可逆损伤之前采取干预措施提供了可能性[20]。在此,本文对目前WMSDs生物标志物研究的新进展进行综述。

1   WMSDs发病机制探讨

目前,国际上已有公认的WMSDs致伤模型,即“工效学负荷→肌肉反应→疲劳→损伤(WMSDs)” (如图 2所示)[21]。在该模型中,作业负荷重、节奏快、重复高、时间长、姿势不良以及休息不足等因素极易引发局部肌肉疲劳,如此长期慢性累积,最终导致WMSDs[22]。通过流行病学调查和实验室模拟研究发现:WMSDs的发生与多种危险因素的接触水平有关,并存在明显的剂量-反应关系[21-27],工效学负荷、疲劳与WMSDs的相关性以及多部位WMSDs相关的不良工效学因素已初步阐明[28-29]。这些研究表明,外负荷-WMSDs发生之间存在量-效关系,疲劳与损伤之间存在显著相关。负荷增加、负荷频率提高会导致脊柱组织损伤的可能性增加[30-32]

图 2

工作相关肌肉骨骼损伤的致伤模型

WMSDs病因较为复杂,受多种因素影响,其发病机制尚不十分明确。目前的研究认为,WMSDs的常见病因包括软组织(如软骨)、关节炎症和肌肉的损伤[33]。主要发病原因包括:肌肉损伤、肌腱损伤和神经损伤等[34(]见图 3)。在细胞层面,骨骼肌疲劳与损伤多集中于肌细胞膜、内质网膜。肌肉活动时,肌纤维受到牵拉,肌组织内生理代谢紊乱,生化环境改变,造成骨骼肌细胞超微结构的损伤,包括肌丝断裂、胞膜磷脂过氧化等,导致细胞膜的完整性、通透性改变,内容物渗漏进入外周血液。研究已经证实,长期接触高负荷和重复任务可导致组织学变化,包括细胞破裂[35-36]、肌腱磨损[37]以及其他结构异常[38]。因此,肌肉疲劳损伤导致的骨骼肌细胞内容物渗漏,是运用血液生化指标监测肌肉疲劳损伤的理论基础[25]

图 3

工作相关肌肉骨骼损伤的发病原因

2   WMSDs生物标志物分类

理论上讲,有价值的生物标志物应该至少满足以下2个条件:对致病过程的变化敏感;特异性地对应于病变组织的特征。由于WMSDs往往涉及多个组织(主要包括肌肉、骨骼、软骨和神经),所以通常很难用上述2个条件来评估WMSDs生物标志物。在大多数研究中,生物标志物的有效性基于疾病的症状和结构影像学结果之间的一致性来判断。由滑膜液或脑脊液中获得的生物标志物的组织特异性强,但并不易获得,相比之下,外周血和尿液中的生物标志物容易获得。对于自由活动的个体来说,许多变量(例如饮食和其他疾病)无法完全控制,因而用血液和尿液中生物标志物推断WMSDs时必须十分谨慎。在实际运用中,生物标志物类目较多,且多用于快速运动体能的评价,针对早期监测低负荷、重复性活动所致疲劳和损伤早期的生物标志物研究较少。

目前,据WMSDs的病因可将其生物标志物简单分为3类:① 组织代谢生物标志物;② 炎性生物标志物;③ 疼痛相关生物标志物。随着生物技术的进步,上述3种生物标志物的研究都已能够实现。虽然在一些研究中,某些代表性的生物标志物可以单独使用,但WMSDs是多组织疾病,涉及肌肉、骨骼、软骨和神经,因而在WMSDs的识别中,组合生物标志物可能比任何单一的生物标志物有更大的价值。使用生物标志物或将多种生物标志物组合、与其他研究手段结合使用,有可能给WMSDs的早期诊断和检测方法带来革命性的改变。

2.1   组织代谢生物标志物

目前认为,从组织中释放并能够从静脉血中检测到的重要生物标志物主要是一些位于关节的软骨及椎间盘的细胞外基质中的特定分子[39-42]。其中研究最广泛的是Ⅰ型或Ⅱ型胶原分解释放的C末端肽(carboxyl terminal of collagen type Ⅰ/Ⅱ,CTX-Ⅰ或CTX-Ⅱ)。目前基于胶原的生物标志物研究水平已经取得了重要的成果,标志物的降解-合成比也能提供其他信息。Cahue等[43]使用血样中的Ⅰ型前胶原C端肽作为合成标志物,Ⅱ型胶原抗原表位C2C、C1和2C作为降解标志物,他们研究发现在膝关节骨性关节炎的发展中,降解与合成标志物之比的预测值比任何单一标志物的预测值更高。而Kuiper等[44]研究了肌肉负荷对建筑工人血清中Ⅰ型胶原代谢水平的影响,发现从事繁重体力工作的建筑工人与轻体力劳动者相比,建筑工人血清中Ⅰ型前胶原羧基端原肽和CTX的浓度均有所升高,这两者的比值在两组之间没有差异。

血清软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrixprotein,COMP)通过机械力敏感启动子区在软骨组织中表达,其功能是为胶原纤维提供机械强度,是目前已应用于软骨代谢的生物标志物[45-46],并有报道指出COMP能反映膝关节骨性关节炎亚群中的不同病变发展程度[47]。在运动生理研究中已经发现:多种重复性身体活动都可以提高COMP水平[48-53],表明了COMP对急性和慢性软骨负荷的敏感性。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是由多种锌离子依赖性酶组成的能降解细胞外基质蛋白的重要酶类。几乎能降解细胞基质的所有成分(胶原、明胶、黏性蛋白、纤维黏连蛋白、蛋白多糖等)。正常人的骨骼肌中MMP-2、MMP-7、MMP-9免疫反应可见于神经肌接头、血管和神经支[54]。Lo等[55]研究发现,肌腱撕裂后MMP-3水平明显升高,而MMP-13的活性形式增加。Kherif等[56]研究发现,肌肉损伤后MMP-2活性形式表达升高,MMP-9在24 h内也表达且能维持数天。目前,血清MMPs已被用作评估治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的药物效果的生物标志物[57-58]

此外,血乳酸(lactic acid,LA)水平与肌肉负荷和疲劳程度成正比,是研究肌肉功能状态的传统生化指标。肌肉的重复收缩导致的肌细胞内钙离子(Ca2+)聚集、浓度超载,会使细胞内蛋白酶和脂肪酶活性升高,损害线粒体膜、肌浆网膜和肌细胞膜,使Ca2+外逸。因此,肌细胞内Ca2+超载也是肌肉损伤的重要原因之一。肌细胞膜损伤会使细胞内乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)大量漏出,外周血中LDH的漏出量被作为Ca2+超载对肌细胞损伤程度的重要标志。由于LDH在人体组织中的活性普遍很高,血清中LDH的增高对任何单一组织或器官都是非特异的,因而不能单独作为肌肉骨骼损伤的判定标志物。而LDH与乳酸和Ca2+指标联合应用,可以有效地判定肌肉骨骼损伤的发生。

肌酸激酶(creatine kinase,CK)主要存在肌细胞中,可以缓冲细胞磷酸盐分子。CK伴随偏心收缩期间受损的肌肉组织,渗透到全身供血系统中[59]。多项研究已经证明,CK伴随肌肉运动强度的增加而增加[50, 60-61],并且CK水平也与延迟性肌肉酸痛的强度相关[62]。研究表明:在实验室模拟实验中,CK、LDH和LA的表达水平在不同负荷组间差异均具有统计学意义,说明CK、LDH、LA是反映WMSDs灵敏有效的客观指标[25],其中LA和CK更为敏感。

2.2   炎性生物标志物

肌肉骨骼损伤的发生通常伴有炎症反应。血清学试验(即血清生物标志物)包括对炎症标志物和自身抗体的检测,是在这些疾病的诊断和预后中常规使用的检测方法。已经广泛接受的血清标志物可以提供生物标志物的有用信息。根据免疫细胞(特别是渗透的巨噬细胞)释放到受伤或发炎组织的炎性细胞因子和趋化因子的变化,可以筛选有效的WMSDs潜在标志物。在急性损伤的炎症反应中,滑膜液中的四种炎性细胞因子[白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)、干扰素、单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chem oattractant protein-1,MCP-1) 和巨噬细胞炎性蛋白-1 (macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)]与半月板撕裂症状患者的疼痛感呈正相关,但在无膝盖症状的患者中则明显较低[63]。一项研究表明,WMSDs的严重程度与白细胞介素-1β (interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-6和C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)有关。该研究发现,WMSDs严重程度与CRP存在强相关,TNF-α、IL-1β和IL-6与肌肉骨骼量表的评分相关,在logistic回归分析中,只有CRP和TNF-α与该评分明显相关[64]。IL-6是在损伤性和非损伤性运动后,肌肉组织释放的全身性细胞因子,具有促炎和抗炎作用[65]。肌肉活动后,IL-6的主要来源是收缩的肌肉组织,不同形式的身体活动都会导致IL-6水平升高[66]

在骨损伤和骨再造的部位都可观察到明显的单核/巨噬细胞浸润,单核/巨噬细胞在骨代谢过程中发挥着重要作用。激活的单核细胞/巨噬细胞在IL-1和TNF-α的调节下可以刺激破骨细胞骨吸收,在生长因子的调节下又可以刺激骨形成。MCP-1可以诱导破骨细胞前体细胞分化,以下证据也说明MCP-1在骨再造中的作用:MCP-1是成骨细胞产生的主要单核细胞趋化因子;MCP-1在正常骨质中并不表达;骨炎症时,MCP-1的出现是暂时的,并且出现的位置与单核细胞浸润的位置密切相关。MCP-1可以通过趋化单核细胞/巨噬细胞来调节骨再造,还可以直接调节破骨细胞和成骨细胞活动[67]。此外,Kim等[68-69]证明了椎间盘细胞与巨噬细胞之间的相互作用,这意味着巨噬细胞和单核细胞前体可能是炎性细胞因子的来源。上述研究结果都说明,外周血巨噬细胞和单核细胞在炎症标志物的测定中都是良好的细胞模型。

2.3   疼痛相关生物标志物

肌肉骨骼损伤的疼痛通常为慢性疼痛。从生理学上看,慢性疼痛症状可能是多种因素相互作用的结果。最典型的如腰痛患者,其疼痛来源可能包括:自发性的腰椎退变、神经、肌筋膜、心理学等。有研究表明,在局部慢性肌肉疼痛中,5-羟色胺、谷氨酸盐、乳酸盐和丙酮酸盐的水平会升高,可能是潜在的生物标志物[70],但需要更多的研究才能得出明确的结论。

神经肽Y (nerve peptide Y,NPY)是一种神经递质,已知其在心脑血管和免疫器官的交感神经末梢中与去甲肾上腺素共存。已经证明NPY能引发应激反应,并通过神经源性机制或外周静脉血管收缩机制参与肌肉骨骼损伤中的疼痛感的形成[71]。也有学者研究了其他疼痛相关的血液循环化学物质,如5-羟吲哚乙酸、5-羟色胺和N-十六酰胺乙醇,并且已经证明这些化学物质对针对WMSDs症状的理疗敏感[17]。然而,还不太清楚在这些标志物在疼痛传输中的作用机制。

LA也是一种疼痛相关的化学物质。Diamant等[72]指出,在腰椎间盘突出症中,LA是增多的无氧糖酵解产物,可能会导致椎间盘中的pH值降低,并与疼痛相关。较低的胞外pH值也会影响细胞外基质代谢,说明这种生物标志物不仅在疼痛中,也在基质稳态中具有潜在的重要性[73]。Keshari等[74]利用离体的质子高分辨魔角自旋核磁共振,分析了从疼痛退变椎间盘中得到的样品,并将其与无症状的椎间盘进行比较,发现在疼痛的椎间盘组织中,蛋白多糖显著降低而LA含量显著升高。有动物实验研究评估了职业任务相关接触导致的生物标志物反应,特别是负荷和频率变化后生物标志物的变化[75-76],结果表明:重复动作达到对大鼠损伤时,生物标志物发生了变化,重复次数增加会导致动物全身和组织中炎症标志物水平升高。

3   多种生物标志物联合应用

不同类别的生物标志物常常同时存在,并相互影响。重要的是,尽管尚未建立WMSDs生物标志物和“疲劳-损伤”进展之间的因果关系,但已经证明了二者的相关性及潜在检测的实用性。Wilander等[77]研究了工作相关颈/肩不适的患者血清中IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、TNF-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、结缔组织生长因子以及CRP等多种免疫生物标志物的水平,发现与正常人群相比,肌肉骨髓损伤患者的MIP-1β、IL-12以及CRP水平有所提高,而其他标志物则无明显差异。Christian等[78]研究了人体下背部组织在不同水平的外部负载和频率下3种生物标志物(COMP、IL-6和CK)对负载变化的响应,研究发现:COMP水平没有随时间或接触条件而变化,IL-6水平随外负荷增加、时间延长而增加,而CK水平随负荷频率的加快而增加。另一项工作研究了重复率和力的交互作用,发现力大和重复率高的行为会导致动物全身和组织中炎症标志物的水平上升[76]。前述两项研究还使用组织学检测方法来验证结缔组织和肌肉组织中组织损伤的存在。在一项人2 h提举任务后的生物标志物水平研究中,与对照相比,提举任务会引起IL-6和CK的增加[79]。定量的研究表明,在重复提举11.3 kg重物2 h后,IL-6增加约2.5×10-9 g/L,CK水平提高3~5倍[61]。以上研究证明,职业接触特征(例如负荷和频率)与组织损伤的生物标志物水平之间存在着重要关联。利用动物进行实验研究具有高可控性的优点,但动物与执行职业任务的人类之间的通用性是不确定的。人类的提举动作研究虽然克服了这个问题,然而这些提举动作研究涉及多个身体区域,因此,对整体水平进行响应的生物标志物能否用于局部负荷,以及是否具有组织特异性还不清楚。

对上述生物标志物进行研究,可以发展更多与肌肉骨骼疲劳与损伤相关的特异性诊断和检测方法。由于职业人群中可能同时存在多种WMSDs,特异性将是这些标志物作为诊断指标需要克服的重大障碍。为了解决这个问题,可以采用将多种生物标志物同时检测以提高WMSDs检出率的方法,可能会提高其敏感性和特异性。

4   总结与展望

基于上述分析和前期研究结果,提出以下关于WMSDs发病机制与标志物之间关系的假设:职业活动中,局部肌肉骨骼长期持续、重复性负荷,会引起局部肌肉疲劳,引发肌细胞微细结构改变,导致肌酸激酶活性上升,细胞内Ca2+超载外逸,胞内蛋白酶和脂肪酶活性升高,线粒体膜、肌浆网膜和肌细胞膜遭到破坏,细胞内LDH大量漏出,诱发肌细胞结构的损伤,参与这些变化的CK、HL、LDH和Ca2+可作为肌肉损伤应重点考虑的潜在标志物;疲劳除引发肌细胞结构或功能改变外,还可导致关节软骨及椎间盘细胞外基质中特定分子发生改变,胶原等代谢产物的合成与降解受到影响,破坏软骨组织再生过程,进而导致骨骼损伤,直至发生病理学改变,CTX-Ⅰ、CTX-Ⅱ、COMP、MMP在此过程中发挥重要作用,可作为软骨损伤的潜在标志物;此外,伴随肌肉骨骼结构的破坏和代谢产物的变化会发生炎症反应以及产生疼痛感,引起相关细胞因子和神经肽类水平的变化,在这个变化的过程中,IL系列、CRP、MCP-1和MIP-1以及NPY等可能发挥了作用。

尽管目前对于WMSDs生物标志物的研究已经取得了很大进展,但不同研究结果之间一直存在争论,同一标志物在不同的研究中可能会呈现不一致的结论。现有的流行病学证据虽多,但针对工作场所中由WMSDs引起的生物标志物的变化,尚没有系统性的研究,难以获得“金标准”的检测指标和测试标准。生物标志物变化程度与WMSDs患者病情严重程度是否相关目前仍存在争论,前瞻性研究需要将生物标志物水平/变化与WMSDs风险相关联[80]。上述标志物的生物机制与作用虽然已得到部分阐明,多项研究工作已发现这些标志物与肌肉骨骼损伤之间存在关联,但这些研究存在如下问题:多数研究未对这些标志物的有效性进行充分验证;缺乏对多种标志物之间相互作用的系统分析;此前研究多为动物研究和人群运动损伤研究,缺乏对职业人群实际工作过程中的损伤研究。因此,有必要对有代表性的职业人群局部肌肉疲劳与损伤开展生物标志物的系统研究,筛选和验证有效的生物标志物,为早期检测和预防WMSDs的发生提供技术支持。在将上述生物标志物整合到职业健康评价体系之前,首先必须清楚地了解各种生物标志物与风险因素接触之间的关联,并且需要得到职业危险因素接触所导致的生物标志物变化水平,还需要验证生物标志物在职业背景下的特异性和预测有效性。

《环境与职业医学》杂志官方网站

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